Bedeutung der Rac-GTPasen für die Kontraktion des humanen Detrusors, das Wachstum von Detrusor-Zellen und die urodynamische Regulation in vivo: mechanistische und funktionelle Untersuchungen in vorklinischen Modellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
NSC23766 und EHT1864 hemmten neurogene, cholinerge, und Thromboxan-induzierte Kontraktionen humaner Detrusor Gewebe, sowie die Proliferation glatter Muskelzellen aus der Blasenwand. Durch silencing der Rac1-Expression konnte der Nachweis für eine Rac1-vermittelte Proliferation von glatten Muskelzellen der Blasenwand erbracht werden. Die Effekte beider Inhibitoren auf das Überleben der Zellen wurden jedoch durch silencing der Rac1-Expression nicht eingeschränkt, was auf Rac1-unabhängige Effekte dieser Inhibitoren hinweist. Hiermit übereinstimmend weisen die Daten aus den durchgeführten Organbad- Experimenten neben gemeinsamen auch auf unterschiedliche Mechanismen der Kontraktions-Hemmung hin. Die Effekte beider Inhibitoren sind also, anders als in der Literatur häufig angenommen, keineswegs Rac1-spezifisch. Zumindest in den Zellkultur-Experimenten kommt ein Antagonismus von muskarinischen Rezeptoren durch NSC23766 nicht in Frage, was durch einen Vergleich mit Tolterodin gezeigt werden konnte. Neben der Detrusor- Kontraktion hemmt insbesondere EHT1864 auch nicht-adrenerge, adrenerge und neurogene Kontraktionen der glatten Prostatamuskulatur. EHT1864 wäre damit eine interessant Verbindung, welche als Einzelsubstanz gleichzeitig Blasen- und Prostata-bedingte Symptome des unteren Harntraktes verbessern könnte, wozu derzeit noch Kombinationstherapien erforderlich sind. Eine mögliche Anwendung wäre attraktiv, jedoch sind hierbei höchstwahrscheinlich Nebenwirkungen zu berücksichtigen, die eine Translation vorraussichtlich einschränken dürften.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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New strategies for inhibition of non-adrenergic prostate smooth muscle contraction by pharmacologic intervention. Prostate 2019;79(7):746-756
Yu Q, Gratzke C, Wang Y, Wang X, Li B, Strittmatter F, Herlemann A, Wang R, Tamalunas A, Waidelich R, Stief CG, Hennenberg M.
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Inhibition of Female and Male Human Detrusor Smooth Muscle Contraction by the Rac Inhibitors EHT1864 and NSC23766. Front Pharmacol 2020;11:409
Li B, Yu Q, Wang R, Gratzke C, Wang X, Spek A, Herlemann A, Tamalunas A, Strittmatter F, Waidelich R, Stief CG, Hennenberg M.
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Rac1 silencing, NSC23766 and EHT1864 reduce growth and actin organization of bladder smooth muscle cells. Life Sciences 2020
Wang R, Yu Q, Wang X, Li B, Ciotkowska A, Rutz B, Wang Y, Stief CG, Hennenberg M.
