Identifizierung von ursächlichen Genen und zellulären Pathways für die idiopathische Achalasie durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS)

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Michael Knapp; Professor Dr. Markus M. Nöthen, seit 7/2018
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386793983

Bei der idiopathischen Achalasie handelt es sich um eine Motilitätsstörung des Ösophagus. Sie ist durch eine Aperistaltik und ausbleibende Erschlaffung des unteren Ösophagussphinkters (UÖS) gekennzeichnet, die durch eine Degeneration von inhibitorischen Nervenzellen im Plexus myentericus verursacht wird. Dabei scheinen autoimmunologische Vorgänge von Bedeutung zu sein, wobei die genauen Ursachen der Neurodegeneration noch weitestgehend unverstanden sind. Ätiologisch handelt es sich um eine multifaktorielle Krankheit, der eine Vielzahl von genetischen Risikovarianten sowie Umweltfaktoren ursächlich zugrunde liegen. Kürzlich konnten wir die erste systematische genetische Assoziationsstudie an einem Fall-Kontroll-Kollektiv mit Achalasie abschließen, wobei der Illumina ImmunoChip verwendet wurde. Er enthält > 190 K Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), die zuvor in zu Autoimmunerkrankungen assoziierten genomischen Regionen gefunden wurden. Hierdurch konnten wir eine 8-Aminosäure-Insertion finden, die im zytoplasmatischen Teil des HLA-DQ-Rezeptors lokalisiert ist und die stärkste Achalasie-Assoziation zeigte (Gockel et al. (2014) Nat Genet 46: 901-904). Darüber hinaus konnten wir zwei Aminosäure-Veränderungen finden, die in der extrazellulären Domäne des HLA-DQ-Rezeptors liegen und unabhängig zur Achalasie assoziiert waren. In weiterführenden Untersuchungen konnten wir zeigen, dass die Insertion im HLA-DQ-Rezeptor seltener bei Nord- gegenüber Südeuropäern vorkommt (Becker et al. (2016) Eur J Hum Genet 24: 1228-1231). Dieser geografische Nord-Süd-Gradient legt die Vermutung nahe, dass die Prävalenz der Achalasie in verschiedenen Bevölkerungsgruppen unterschiedlich ist.Das Ziel des Projekts ist die umfangreiche Identifikation von genetischen Risikovarianten für die Achalasie. Hierfür soll eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) an 5.000 europäischen Patienten und 6.346 ethnisch entsprechenden Kontrollen durchgeführt werden. Die Risikovarianten sollen anschließend in silico funktionellen Untersuchungen zugeführt werden, wodurch ihre zelluläre Funktion bestimmt und biologisch relevante Krankheits-Pathways identifiziert werden. Die Risikovarianten und -Pathways werden eine wichtige Voraussetzung für zukünftige funktionelle Untersuchungen sein, um die biologischen Ursachen der Achalasie aufzuklären. Darüber hinaus sollen die GWAS Daten zur Achalasie gemeinsam mit GWAS Daten zu anderen Autoimmunerkrankungen ausgewertet werden. Zudem sind Genotyp-Phänotyp (GxP) Analysen mit den detailliert von den Patienten erhobenen phänotypischen Daten geplant. Letztgenannte Untersuchungen werden dazu beitragen, die genetische Korrelation der Achalasie mit anderen Autoimmunerkrankungen abzuschätzen und biologisch-definierte Subtypen der Achalasie zu identifizieren. Das beantragte Projekt endet nicht mit der GWAS. Die Risikovarianten sollen funktionell aufgearbeitet werden, wodurch die Pathophysiologie der Achalasie zunehmend aufgeklärt werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Johannes Schumacher, bis 6/2018