Die Rolle des Natriumkanals Nav1.9 bei der Entstehung von Schmerzen im Menschen. Untersuchung der Grundlagen für die Entwicklung innovativer Schmerztherapien.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Angelika Lampert
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386872283

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In diesem erfolgreichen DFG-Projekt untersuchten wir den Einfluss spannungsgesteuerter Natriumkanäle auf die Regulierung der Erregbarkeit von Neuronen mit besonderem Fokus auf den Subtyp Nav1.9 und sensorische Neuronen. Zu diesem Zweck untersuchten wir die Biophysik des Natriumkanal-Gatings im Zusammenhang mit Krankheiten. Da angenommen wird, dass der spannungsgesteuerte Natriumkanal Nav1.9 eine entscheidende Rolle bei der Einstellung des Ruhemembranpotentials und der Feinabstimmung von Aktionspotentialen spielt, wollten wir seine Biophysik und Pharmakologie/Toxikologie im Detail untersuchen. Da dieser Kanal historisch schwer auszudrücken ist, haben wir mit Nav1.4 eine Chimäre verwendet, die messbare Ströme in heterologen Expressionssystemen hervorbringt. Da die Übertragung von heterologen Expressionssystmemen oder Nagetieren auf den Menschen in der Schmerzforschung begrenzt ist, haben die Differenzierung von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) von gesunden Kontrollpersonen und Patienten, die an Schmerzen oder anderen Krankheiten leiden optimiert. Wir haben die Erregbarkeit der iPSCs abgeleiteten Neuronen mittels Patch-Clamp oder Multi-Elektroden-Array bewertet, um den Einfluss genetischer Variation auf die neuronale Erregbarkeit besser zu verstehen. In einer Proof-of-Concept-Studie konnten wir die Wirksamkeit von Lacosamid bei der Beendigung des 10-jährigen Leidens einer Schmerzpatientin zeigen, indem wir die Behandlung auf vom Patienten stammenden sensorischen Neuronen im Labor identifizieren konnten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Loss-of-function of Nav1.8/D1639N linked to human pain can be rescued by lidocaine. Pflügers Archiv - European Journal of Physiology, 470(12), 1787-1801.
  Kaluza, Luisa; Meents, Jannis E.; Hampl, Martin; Rösseler, Corinna; Hautvast, Petra A. I.; Detro-Dassen, Silvia; Hausmann, Ralf; Schmalzing, Günther & Lampert, Angelika
  
• β1 subunit stabilises sodium channel Nav1.7 against mechanical stress. The Journal of Physiology, 596(12), 2433-2445.
  Körner, Jannis; Meents, Jannis; Machtens, Jan‐Philipp & Lampert, Angelika
  
• Pain relief in a neuropathy patient by lacosamide: Proof of principle of clinical translation from patient-specific iPS cell-derived nociceptors. EBioMedicine, 39, 401-408.
  Namer, Barbara; Schmidt, Diana; Eberhardt, Esther; Maroni, Michele; Dorfmeister, Eva; Kleggetveit, Inge Petter; Kaluza, Luisa; Meents, Jannis; Gerlach, Aaron; Lin, Zhixin; Winterpacht, Andreas; Dragicevic, Elena; Kohl, Zacharias; Schüttler, Jürgen; Kurth, Ingo; Warncke, Torhild; Jorum, Ellen; Winner, Beate & Lampert, Angelika
  
• The role of Nav1.7 in human nociceptors: insights from human induced pluripotent stem cell–derived sensory neurons of erythromelalgia patients. Pain, 160(6), 1327-1341.
  Meents, Jannis E.; Bressan, Elisangela; Sontag, Stephanie; Foerster, Alec; Hautvast, Petra; Rösseler, Corinna; Hampl, Martin; Schüler, Herdit; Goetzke, Roman; Le, Thi Kim Chi; Kleggetveit, Inge Petter; Le Cann, Kim; Kerth, Clara; Rush, Anthony M.; Rogers, Marc; Kohl, Zacharias; Schmelz, Martin; Wagner, Wolfgang; Jørum, Ellen; ... & Lampert, Angelika
  
• β1 and β3 subunits amplify mechanosensitivity of the cardiac voltage-gated sodium channel Nav1.5. Pflügers Archiv - European Journal of Physiology, 471(11-12), 1481-1492.
  Maroni, Michele; Körner, Jannis; Schüttler, Jürgen; Winner, Beate; Lampert, Angelika & Eberhardt, Esther
  
• Characterization of Synthetic Tf2 as a NaV1.3 Selective Pharmacological Probe. Biomedicines, 8(6), 155.
  Israel, Mathilde R.; Dash, Thomas S.; Bothe, Stefanie N.; Robinson, Samuel D.; Deuis, Jennifer R.; Craik, David J.; Lampert, Angelika; Vetter, Irina & Durek, Thomas
  
• Dataset of electrophysiological patch-clamp recordings of the effect of the compounds deltamethrin, ATx-II and β4-peptide on human cardiac Nav1.5 sodium channel gating properties. Data in Brief, 31, 105844.
  Thull, Sarah; Neacsu, Cristian; O.'Reilly, Andrias O.; Bothe, Stefanie; Hausmann, Ralf; Huth, Tobias; Meents, Jannis & Lampert, Angelika
  
• Human sensory neurons derived from pluripotent stem cells for disease modelling and personalized medicine. Neurobiology of Pain, 8, 100055.
  Lampert, Angelika; Bennett, David L.; McDermott, Lucy A.; Neureiter, Anika; Eberhardt, Esther; Winner, Beate & Zenke, Martin
  
• Mechanism underlying hooked resurgent-like tail currents induced by an insecticide in human cardiac Nav1.5. Toxicology and Applied Pharmacology, 397, 115010.
  Thull, Sarah; Neacsu, Cristian; O.'Reilly, Andrias O.; Bothe, Stefanie; Hausmann, Ralf; Huth, Tobias; Meents, Jannis & Lampert, Angelika
  
• PRDM8 reveals aberrant DNA methylation in aging syndromes and is relevant for hematopoietic and neuronal differentiation. Clinical Epigenetics, 12(1).
  Cypris, Olivia; Eipel, Monika; Franzen, Julia; Rösseler, Corinna; Tharmapalan, Vithurithra; Kuo, Chao-Chung; Vieri, Margherita; Nikolić, Miloš; Kirschner, Martin; Brümmendorf, Tim H.; Zenke, Martin; Lampert, Angelika; Beier, Fabian & Wagner, Wolfgang
  
• Uncoupling sodium channel dimers restores the phenotype of a pain‐linked Nav1.7 channel mutation. British Journal of Pharmacology, 177(19), 4481-4496.
  Rühlmann, Annika H.; Körner, Jannis; Hausmann, Ralf; Bebrivenski, Nikolay; Neuhof, Christian; Detro‐Dassen, Silvia; Hautvast, Petra; Benasolo, Carène A.; Meents, Jannis; Machtens, Jan‐Philipp; Schmalzing, Günther & Lampert, Angelika
  
• Assessing the impact of pain-linked Nav1.7 variants: An example of two variants with no biophysical effect. Channels, 15(1), 208-228.
  Le Cann, Kim; Meents, Jannis E.; Sudha, Bhagavath Eswaran Vishal; Dohrn, Maike F.; Bott, Raya; Maier, Andrea; Bialer, Martin; Hautvast, Petra; Erickson, Andelain; Rolke, Roman; Rothermel, Markus; Körner, Jannis; Kurth, Ingo & Lampert, Angelika
  
• Phosphorylation of a chronic pain mutation in the voltage-gated sodium channel Nav1.7 increases voltage sensitivity. Journal of Biological Chemistry, 296, 100227.
  Kerth, Clara M.; Hautvast, Petra; Körner, Jannis; Lampert, Angelika & Meents, Jannis E.
  
• The difficulty to model Huntington’s disease in vitro using striatal medium spiny neurons differentiated from human induced pluripotent stem cells. Scientific Reports, 11(1).
  Le Cann, Kim; Foerster, Alec; Rösseler, Corinna; Erickson, Andelain; Hautvast, Petra; Giesselmann, Sebastian; Pensold, Daniel; Kurth, Ingo; Rothermel, Markus; Mattis, Virginia B.; Zimmer-Bensch, Geraldine; von Hörsten, Stephan; Denecke, Bernd; Clarner, Tim; Meents, Jannis & Lampert, Angelika
  
• The insecticide deltamethrin enhances sodium channel slow inactivation of human Nav1.9, Nav1.8 and Nav1.7. Toxicology and Applied Pharmacology, 428, 115676.
  Bothe, Stefanie Nicole & Lampert, Angelika
  
• The Potential Effect of Nav1.8 in Autism Spectrum Disorder: Evidence From a Congenital Case With Compound Heterozygous SCN10A Mutations. Frontiers in Molecular Neuroscience, 14.
  Heinrichs, Björn; Liu, Baowen; Zhang, Jin; Meents, Jannis E.; Le, Kim; Erickson, Andelain; Hautvast, Petra; Zhu, Xiwen; Li, Ningbo; Liu, Yi; Spehr, Marc; Habel, Ute; Rothermel, Markus; Namer, Barbara; Zhang, Xianwei; Lampert, Angelika & Duan, Guangyou
  
• Sodium Channels and Local Anesthetics—Old Friends With New Perspectives. Frontiers in Pharmacology, 13.
  Körner, Jannis; Albani, Simone; Sudha, Bhagavath Eswaran Vishal; Roehl, Anna B.; Rossetti, Giulia & Lampert, Angelika
  
• Cold and warmth intensify pain-linked sodium channel gating effects and persistent currents. Journal of General Physiology, 155(9).
  Kriegeskorte, Sophia; Bott, Raya; Hampl, Martin; Korngreen, Alon; Hausmann, Ralf & Lampert, Angelika