Die Rolle von AP-1 Transkriptionsfaktoren während der Polarisierung von Makrophagen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Aline Bozec, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387043890

Makrophagen spielen zentrale Rollen während der angeborenen, als auch während der adaptiven Immunantwort. Zum einen, sind sie wichtig für die Beseitigung von Pathogenen, die dann verarbeitet und als Antigen präsentiert werden, zum anderen sind Makrophagen wichtig für die Beendung von Entzündungen und die Wiederherstellung des Gleichgewichts im Gewebe. Grundlage für ihre vielfältigen Funktionen ist ihr breites Aktivierungsspektrum, das von klassisch aktivierten (M1 Makrophagen) bis hin zu alternativ aktivierten Makrophagen (M2 Makrophagen) reicht. Während umfangreiche Informationen zum dem Transkriptionsfaktor nuclear factor kapp-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB) in Makrophagen vorhanden sind, ist dagegen das Wissen über die Rolle von AP-1 Transkriptionsfaktoren in Makrophagen nur begrenzt. Daher ist es das Ziel unseres Projekts zu bestimmen wie die AP-1 Familie die Makrophagen-Aktivierung reguliert. Die am besten untersuchten Mitglieder der AP-1 Familie sind Fra Proteine, somit interessieren wir uns im Besonderen für die Rolle von Fra-1 und Fra-2 in Makrophagen. Zuerst soll in vitro untersucht werden, wie die Deletion von Fra-1 oder Fra-2 die Antwort in unterschiedlich stimulierten Makrophagen beeinflusst. Die pro-, schwach-, sowie anti-entzündliche Immunantwort in Makrophagen wird induziert durch die Stimulation mit IFNg, TNFa, IL-6, IL-4, IL-13 LPS, PMA, und apoptotischen Zellen und IL-4. Zusätzlich zu den kanonischen Stimuli, soll auch der Einfluss von Fra Proteinen auf die anti-mikrobiellen Aktivität der Makrophagen untersucht werden, hierbei werden Makrophagen mit Listeria monocytogenes (L.m.) infiziert. Um unbefangene Ergebnisse der Fra abhängigen Aktivierung in Makrophagen zu erhalten, werden bioinformatischen Netzwerkanalysen durchgeführt, die auf RNA- und ChIP-Sequenzierungen nach den unterschiedlichen Aktivierungen von Makrophagen basieren. Um unsere Erkenntnisse im lebenden Organismus zu studieren, werden genetisch veränderte Mäuse genutzt, in denen Fra-1 oder Fra-2 deletiert ist. Die Rolle von Fra Proteinen in Makrophagen während des akuten oder chronischen Entzündungsprozesses, wird mittels zweier Mausmodelle charakterisiert, Listeriose und rheumatoide Arthritis. Das längerfristige Ziel unserer Forschungen ist, zu bestimmen, ob die Modulierung der Makrophagen Polarisation nutzbar ist, um entzündliche Prozesse zu beenden und das Gleichgewicht im Gewebe wiederherzustellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen