Weiterentwicklung von antiplasmodialen Laktattransport-Inhibitoren für die Klinische Phase

• Antragsteller: Professor Dr. Eric Beitz
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387280051

Malaria-Parasiten gewinnen ihre Energie aus dem Wirtsblut allein durch anaerobe Glycolyse. Pro Glucose werden zwei Laktat-Anionen und zwei Protonen generiert, die rasch aus den Parasiten entlassen werden müssen, um eine letale Acidifizierung abzuwenden. Wir haben den Plasmodium Laktat/H+-Transporter, ein Mitglied der exklusiv mikrobiellen Formiat-Nitrit-Transporterfamilie, FNT, entdeckt und als neues Antimalaria-Target validiert. Das Screening einer Antimalaria-Substanzbibliothek mit unbekannten Targets erbracht spezifische und potente FNT-Inhibitoren, Pentafluor-3-hydroxy-pent-2-en-1-one. Die kürzlich veröffentlichte Plasmodium falciparum FNT-Struktur durch cryo-Elektronenmikroskopie bestätigte unseren vorhergesagten Bindemodus. In der vorherigen Förderperiode entwickelten wir die neue Antimalaria-Wirkstoffklasse und etablierten sub-mikromolare in vitro-Aktivität bei geringer Toxizität für menschliche Zellen. Wir zeigten ebenso in vivo-Aktivität in Maus-Malariamodellen. Unsere Verbindung tötete 99,9% der Parasiten und führte nach vier oral Dosen zu einer längeren Überlebenszeit der Mäuse als das kommerzielle Artesunat. Aktuell konnten wir die in vitro-Aktivität durch einen para-Substituenten am gemeinsamen Pyridin-Ring unserer Verbindungen durch eine sekundäre Amin-Einheit massiv um den Faktor 20 steigern und erreichten einen EC50 von 15 nM. Allerdings waren die Substanzen metabolisch instabil. Im vorgeschlagenen Projekt werden wir die eingeführte Amin-Gruppe durch metabolisch stabile Bioisostere ersetzen, etwa Anilide, Ketone oder sekundäre Alkohole. Wir werden ebenso prüfen, ob sich die vinyloge Säurestruktur durch Alternativen wie Sulfonacylamide oder Phosphinate ersetzen lässt, um die Säurestärke und damit die Target-Affinität zu erhöhen. Ein aktuelles Ziel in der Antimalaria-Therapie ist der Einsatz von einmal injizierten Langzeit-Dosen, um Compliance-Problemen entgegen zu wirken. Daher werden wir die Eignung unserer Verbindung zur Veresterung der vinylogen Säure mit langkettigen Alkoholen testen. Neben Malaria-Erregern exprimieren einige weitere Protozoen FNT, wie z.B. die human-pathogenen Parasiten Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, und Naegleria fowleri. Die entsprechenden FNT-kodierenden DNA-Segmente haben wir kloniert und wir werden unsere Inhibitoren auf deren Eignung zum Einsatz gegen diese Parasiteninfektionen prüfen. Wir sehen in den neuen Verbindungen das Potenzial die prä-klinische Entwicklung von FNT-Inhibitoren abzuschließen und als neues Regime in der Behandlung der Malaria und anderer Protozoen-Infektionen zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen