Kurzkettige Fettsäuren: Schlüsselregulatoren der kutanen Immunität und potentielle Kandidaten für therapeutische Interventionen

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Schwarz
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387426510

Es gilt als gesichert, dass das kommensale Mikrobiom des Darmes das gastrointestinale Immunsystem reguliert. Dieser Effekt wird durch regulatorische T-Zellen (Treg) vermittelt. Induziert werden im Darm die Treg durch kurzkettige Fettsäuren (short chain fatty acids, SCFA), bakterielle Metabolite wie Butyrat, Azetat oder Propionat, die im Rahmen des fermentativen Abbaus von Ballaststoffen entstehen. Wir postulierten, dass von kommensalen Hautbakterien generierte SCFA auch kutane Treg aktivieren können, deren Funktion bei zahlreichen entzündlichen Dermatosen unterdrückt ist. Topisch appliziertes Natriumbutyrat (sodium butyrate, SB) unterdrückte die Auslösephase eines allergischen Kontaktekzems im murinen Modell der Hapten-induzierten Kontaktsensibilisierung. Dieser Effekt ging mit einer Aktivierung/Expansion kutaner Treg einher. Ein ähnlich positiver Effekt wurde im Modell der Imiquimod-induzierten Entzündung beobachtet, das als murines Modell einer Psoriasis-artigen Entzündung etabliert ist. Im vorliegenden Antrag soll untersucht werden, ob andere SCFA wie Propionat oder Azetat ähnliche oder sogar stärkere antiinflammatorische Eigenschaften wie SB aufweisen. SB scheint in der Lage zu sein, T-Zellen direkt zu beeinflussen und diese von einem nicht-regulatorischen in einen regulatorischen Phänotyp umzuwandeln. Die diesem Phänomen zugrunde liegenden Mechanismen sollen untersucht werden. Zusätzlich soll geprüft werden, ob SB auch Antigen-präsentierende Zellen in ihrer Funktion beeinflusst. Topisch appliziertes SB dürfte im Tiermodell aber auch systemische Effekte ausüben. Die Relevanz dieses unerwarteten Phänomens sowie die zugrunde liegenden Mechanismen sollen mit Hilfe adoptiver Transferexperimente sowie transgener Mausmodelle (DEREG-, HCA2-knock-out-Mäuse) untersucht werden. Um die Effekte von SB im Humansystem weiter aufzuklären, sollen Biopsien von allergischen Kontakt-ezemreaktionen und Psoriasisplaques ex vivo mit SB behandelt und die in situ Veränderungen im Vergleich zu unbefallener Haut untersucht werden. SB scheint zusätzlich die gedrosselte Aktivität von Treg bei Psoriatikern wiederherzustellen. Diese präliminären Beobachtungen sollen bestätigt und die zugrundeliegenden Mechanismen aufgeklärt werden. Zusammenfassend sollen diese Untersuchungen zeigen, ob SCFA durch die Beeinflussung von Treg geeignet sind, als antiinflammatorische Substanzen therapeutisch eingesetzt zu werden, und die Basis für künftige klinische Studien darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Agatha Schwarz