Die ERLIN-Komplexe als Membran-Gerüst des Endoplasmatischen Retikulums und ihre Rolle bei der hereditären spastischen Paraplegie

• Antragstellerin: Professorin Dr. Elena Irene Rugarli
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387639709

ERLIN1 und ERLIN2 sind homologe Proteine mit einer Größe von ca. 40 kDa, die große homo- und heterooligomere Komplexe bilden. Sie gehören zur Familie der SPFH-Proteine, die dafür bekannt sind, Mikrodomänen mit charakteristischer Lipid- und Proteinzusammensetzung in Membranen zu organisieren. Die ERLIN-Proteine lokalisieren in die Membran des Endoplasmatischen Retikulums (ER), binden Cholesterin und fördern den ER-assoziierten Abbau spezifischer. Funktionsverlust-Mutationen in den Genen ERLIN1 und ERLIN2 wurden in Patienten mit hereditärer spastischer Paraplegie (HSP) nachgewiesen. HSP ist eine genetisch heterogene neurologische Erkrankung, deren Hauptmerkmal die fortschreitende Degeneration der Axone der zentralen Motorneuronen ist. Es ist bis heute unklar, warum der Verlust der ERLIN-Proteine zu HSP führt. Wir schlagen vor, dass die ERLIN-Proteine als essentielle Protein- und Lipidmembrangerüste sowohl bei der Morphogenese des ER als auch bei der Bildung von Lipidtropfen (lipid droplet, LD) eine Rolle spielen, also bei zwei Vorgängen, die mit HSP in Verbindung stehen. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese konnten wir zeigen, dass die Depletion von ERLIN-Komplexen in HeLa-Zellen zu einer bemerkenswerten Umstrukturierung des peripheren ER führt, die durch Proliferation flacher Zisternen gekennzeichnet ist, die die ER-Tubuli ersetzen.Desweiteren konnten wir zeigen, dass ERLIN1 und 2 mit Seipin, dem Proteinprodukt des BSCL2-Gens, interagieren und die Stabilität von Seipin im ER erhöhen. Seipin ist an der LD-Biogenese sowie der Verankerung von LDs im ER beteiligt und in einigen Formen der HSP mutiert. Unser Ziel ist es, den molekularen Mechanismus zu identifizieren, mittels dessen ERLIN-Komplexe die Morphogenese des ERs regulieren. Hierzu werden wir Kandidatenmoleküle in Verbindung mit unvoreingenommenen Proteom- und Lipidomanalysen untersuchen. Wir werden die Gerüstfunktionen der ERLIN-Proteine für Proteine und Lipide in der ER-Membran definieren und untersuchen, wie sie die Stabilität spezifischer Proteine, wie Seipin, beeinflussen. Um die Rolle des ERLIN-Komplexes in vivo im Nervensystem zu definieren, werden wir Mäuse generieren und charakterisieren, in denen Erlin1, Erlin2 oder beide Gene ausgeschaltet sind. Diese Untersuchungen sollen die Frage adressieren, inwieweit die in Zellexperimenten identifizierten Veränderungen der Signalwege für die Degeneration der Axone der Motoneuronen verantwortlich sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen