MicroRNA let7-b und long non-coding RNAs in der endothelialen Regeneration während der Atherosklerose

• Antragstellerin: Dr. Maliheh Nazari Jahantigh, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387650765

Atherosklerose ist eine Lipid-gesteuerte Entzündungsreaktion, die sich vermehrt an arteriellen Bifurkationen ausbildet und ursächlich für einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall ist. Unter hyperlipidämischen Bedingungen lösen turbulente Strömungen an diesen Prädilektionsstellen eine microRNA-vermittelte Hemmung des Notch1-Signalwegs aus. Dies führt dazu, dass sowohl die Endothelzellen in ihrer Funktion beeinträchtigt sind als auch deren Regenerationsprozess eingeschränkt wird. Allerdings sind die molekularen Mechanismen, die die arteriellen Endothelzellen dazu befähigen sich zu regenerieren, bisher nur unvollständig aufgeklärt. Unsere derzeitigen Ergebnisse konnten bereits aufzeigen, dass sich die verminderte miRNA-let-7b-Expression in Endothelzellen schützend auf den endothelialen Zelltod auswirkt, die Proliferation der Endothelzellen verbessert und der Wnt- und Notch1-Singalweg bestärkt wird. Dies geschieht am wahrscheinlichsten, indem eine oder mehrere long non-coding RNAs (lncRNAs) als Ziel dienen. Folglich nehme ich an, dass die let-7b-vermittelte Hemmung der lncRNAs die Regeneration der Endothelzelldysfunktion während der Atherosklerose mindert, indem die Interaktion zwischen dem Wnt- und dem Notch1-Signalweg reguliert wird. Um diese Hypothese zu überprüfen, werden wir den Effekt der let7b/lncRNA-Interaktion anhand der endothelialen Funktion sowie Regeneration während der Atherosklerose an Mäusen untersuchen. Weiterhin werden wir überprüfen, ob diese Interaktion die endotheliale Regeneration beeinträchtigt und die Ausbildung atherosklerotischer Läsionen fördert, indem die Aktivierung der Wnt/Notch-Axe gehemmt wird. Darüber hinaus werden wir den Effekt der let7b auf die Regulation der Genexpression der Komponente des Wnt- und Notch1-Signalweg in humanen Endothelzellen erforschen. Wir erwarten dabei, einen neuen Mechanismus der Endothelzellregeneration während der Atherosklerose zu identifizieren. Dieser wird charakterisiert durch die lncRNA-induzierte Aktivierung der Signalwege wie Wnt und Notch, die eine zentrale Rolle in der arteriellen Spezifizierung der Endothelzellen spielen. So kann die Steuerung der endothelialen let7b/lncRNA-Interaktion einen neuen Therapieansatz darstellen, um eine optimierte Endothelzellfunktion sowie eine geringergradige Ausprägung der Atherosklerose zu gewährleisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen