Der Einfluss von GRK4 auf zelluläre Signaltransduktion während Zilien- und Nierenentwicklung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Melanie Philipp
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387683998

Die G Protein-gekoppelte Rezeptorkinase 4 (GRK4) gehört zu einer Familie von 7 Serin-Threonin-Kinasen, die Agonist-gebundene 7-Transmembrandomän-Rezeptoren (auch als G Protein-gekoppelte Rezeptoren, GPCRs, bekannt) phosphorylieren und dadurch vom heterotrimeren G Protein entkoppeln. Bislang wurde GRK4 nur eine untergeordnete physiologische Relevanz zugesprochen, mit Ausnahme einer sehr spezifischen Regulation der Natriurese in der Niere. Aufgrund der Identifikation genetischer Varianten in hypertensiven Patienten konnte gezeigt werden, dass GRK4 GPCRs in der Niere phosphoryliert und dadurch die Natriumrückresorption steigert. Als Konsequenz steigt der Blutdruck. Allerdings weiß man mittlerweile, dass GRKs nicht nur Rezeptoren mit einer GPCR-ähnlichen Struktur phosphorylieren können, sondern beispielsweise auch Rezeptoren mit einer einzigen Transmembrandomäne und Nicht-Rezeptorproteine. Sogar Kinase-unabhängige Adaptorfunktionen konnten für manche GRKs nachgewiesen werden, allerdings noch nicht für GRK4. In Vorexperimenten haben wir eine neue, unerwartete Funktion für GRK4 während der Entwicklung der Niere beobachtet, die vermutlich GPCR-unabhängig ist. Verlust der GRK4 führt zu Nierenentwicklungs- und funktionsstörungen, die mit einer Expansion von Zilien einhergehen. Experimente mit GRK4-Mutanten zeigen, dass dies nicht von der Kinaseaktivität von GRK4 abhängt, sondern über einen anderen Mechanismus erfolgen muss. Daher haben wir Screens durchgeführt, deren Ergebnisse wir in der nächsten Förderperiode verifizieren und detailliert untersuchen wollen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen