Die Rolle des Transkriptionsfaktors c-Maf für die Kontrolle mukosaler Entzündung im Darm

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Scheffold
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387835892

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Chronisch entzündliche Krankheiten (CID), wie z. B. entzündliche Darmerkrankungen, nehmen in den Industrieländern stetig zu. Sie werden durch eine dysregulierte Immunreaktion im Darm ausgelöst, die sich höchstwahrscheinlich gegen die harmlose Darmmikrobiota richtet. Die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten beruhen auf einer lebenslangen Immunsuppression. Das Immunsystem toleriert harmlose Mikrobiota, um eine friedliche Koexistenz zu gewährleisten. Wichtig hierfür sind immunsuppressive T-Zellen, so genannte regulatorische T-Zellen (Tregs), und entzündungshemmende Mediatoren wie Interkeukin-10 (IL-10), das von verschiedenen Immunzellen, einschließlich Tregs, produziert werden kann. Wie diese entzündungshemmenden Funktionen des Immunsystems reguliert werden und wie Defekte zu CIDs beitragen, ist eine Schlüsselfrage der immunologischen Forschung. Ihre gezielte Modulation stellt eine attraktive therapeutische Möglichkeit dar, physiologische Prozesse zu nutzen und das natürliche Gleichgewicht wiederherzustellen und eine stabile Remission einzuleiten. Wir haben die Hypothese verfolgt, dass c-Maf, ein Transkriptionsfaktor, der in verschiedenen Immunzelltypen wie T-Zellen oder Makrophagen exprimiert wird, ein zentraler Regulator für die intestinale Toleranz sein könnte, einschließlich der Regulierung der IL-10-Produktion und möglicherweise anderer Effektormoleküle. In Mausmodellen konnten wir zeigen, dass c-Maf in RORgT+ Tregs, die auf Immunsuppression und Toleranz spezialisiert sind, besonders stark exprimiert wird. Ein Verlust von c-Maf in Tregs führte zu einem Verlust dieser Subpopulation sowie der IL-10-Produktion durch Tregs und zu einer verstärkten Produktion von so genannten Th17-Zytokinen (IL-17/IL-22). Überraschenderweise führte die dies zu einem Schutz vor experimentell induzierter Kolitis, was zeigt, dass Th17 eher eine schützende als eine pathogene Rolle bei Darmentzündungen spielt. Wir haben auch die IL-10-Regulation in humanen T-Zellen analysiert und ein neues IL-10-Induktionsprotokoll entwickelt, basierend auf STAT3-aktivierenden Zytokinen gemeinsam mit Notch- Signalen. Die IL-10-Produktion war streng abhängig von c-Maf und Blimp-1. Wir konnten zeigen, dass alle T-Helferzell-Subtypen, einschließlich der pro-inflammatorischen Th1- und Th17-Zellen, vorübergehend IL-10 produzieren können, was auf einen Selbstkontrollmechanismus der entzündlichen T-Zellen hindeutet. Dieser Induktionsmechanismus war bei Patienten mit Morbus Crohn gestört. Insgesamt bestätigt dies unsere Hypothese, dass c-Maf wichtig ist für die Differenzierung von Treg-Subpopulationen im Darm sowie für die IL-10-Produktion in menschlichen und murinen T-Zellen und damit für die Aufrechterhaltung der Toleranz. In Zukunft werden wir uns weiter auf die Regulierung von IL-10 in menschlichen T-Zellen, einschließlich Tregs, konzentrieren, um diese Informationen in klinische Anwendungen zu übertragen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• c-Maf-dependent Treg cell control of intestinal TH17 cells and IgA establishes host–microbiota homeostasis. Nature Immunology, 20(4), 471-481.
  Neumann, Christian; Blume, Jonas; Roy, Urmi; Teh, Peggy P.; Vasanthakumar, Ajithkumar; Beller, Alexander; Liao, Yang; Heinrich, Frederik; Arenzana, Teresita L.; Hackney, Jason A.; Eidenschenk, Celine; Gálvez, Eric J. C.; Stehle, Christina; Heinz, Gitta A.; Maschmeyer, Patrick; Sidwell, Tom; Hu, Yifang; Amsen, Derk; Romagnani, Chiara; ... & Scheffold, Alexander
  
• Functions and regulation of T cell-derived interleukin-10. Seminars in Immunology, 44, 101344.
  Neumann, Christian; Scheffold, Alexander & Rutz, Sascha
  
• A Notch/STAT3-driven Blimp-1/c-Maf-dependent molecular switch induces IL-10 expression in human CD4+ T cells and is defective in Crohn´s disease patients. Mucosal Immunology, 15(3), 480-490.
  Ahlers, Jonas; Mantei, Andrej; Lozza, Laura; Stäber, Manuela; Heinrich, Frederik; Bacher, Petra; Hohnstein, Thordis; Menzel, Lutz; Yüz, Simge G.; Alvarez-Simon, Daniel; Bickenbach, Anne Rieke; Weidinger, Carl; Mockel-Tenbrinck, Nadine; Kühl, Anja A.; Siegmund, Britta; Maul, Jochen; Neumann, Christian & Scheffold, Alexander
  
• The role of A Disintegrin and Metalloproteinase (ADAM)-10 in T helper cell biology. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, 1869(4), 119192.
  Sezin, Tanya; Selvakumar, Balachandar & Scheffold, Alexander