Die Rolle des Transkriptionsfaktors c-Maf für die Kontrolle mukosaler Entzündung im Darm

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Scheffold
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387835892

Das intestinale Immunsystem ist dauerhaft einer großen Zahl von harmlosen und pathogenen Mikroben ausgesetzt. Daher ist es eine große Herausforderung Immunprotektion und Toleranz gleichzeitig zu gewährleisten. CD4+ T-Helferzellen organisieren die intestinale Immunantwort, wobei eine falsch regulierte T-Zellantwort zur Pathologie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) beiträgt. IL-10 spielt bei der T-Zell-vermittelten Immunregulation eine zentrale Rolle und wird sowohl von regulatorischen als auch inflammatorischen T-Zellsubpopulationen als selbst-limitierender Mechanismus produziert. Daher stellt die Manipulation der IL-10 Produktion intestinaler T-Zellen eine interessante therapeutische Option dar, die physiologische Toleranz bei CED wieder herzustellen. Derzeit ist die Regulation der IL-10 Produktion in verschiedenen T-Zellpopulationen jedoch nur unvollständig bekannt. Wir haben die Transkriptionsfaktoren Blimp-1 und c-Maf als Regulatoren der IL-10 Produktion in pro-inflammatorischen Th1-Zellen identifiziert. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten auf c-Maf als einen zentralen Transkriptionsfaktor hin, der die entzündliche T-Zellantwort im Darm auf mehreren Ebenen reguliert. C-Maf wird hauptsächlich im Darm von regulatorischen (Treg) und konventionellen CD4+ T-Zellpopulationen exprimiert und korreliert mit IL-10 Produktion. Der T-Zell-spezifische c-Maf knock-out (ko) führt zu einer stark verminderten IL-10 Produktion in allen T-Zellen und zu erhöhter Produktion der inflammatorischen Zytokine IL-17 und IFN-gamma, durch Foxp3+ und Foxp3- T-Zellen. Interessanterweise fehlen in c-Maf ko Mäusen auch die kürzlich entdeckten RORgammat+ Treg, welche durch Mikrobiota im Darm induziert werden. C-Maf scheint also eine breite und nicht-redundante Rolle für die Regulation der intestinalen T-Zell-Homöostase und Immunität zu spielen. Wir werden die Rolle von c-Maf für den Phänotyp und die Funktion intestinaler T-Zellen detailliert charakterisieren und die Signale und molekularen Mechanismen identifizieren, welche die c-Maf Expression regulieren. Zudem wollen wir die transkriptionelle Signatur und die molekularen Mechanismen der c-Maf-vermittelten Immunregulation in intestinalen T-Helferzellen aufklären. Mittels T-Zell- und Foxp3-spezifischer ko-Mäuse werden wir in definierten in vivo Modellen intestinaler Entzündung die Funktion von c-Maf in verschiedenen pro-inflammatorischen und regulatorischen T-Zellpopulationen bestimmen. Zusätzlich werden wir die c-Maf-Expression und Funktion auch in humanen CD4+ T-Zellen bestimmen, mittels der von uns entwickelten ARTE (Antigen-reactive T cell Enrichment) Technologie. So können T-Zellen aus Blut und intestinalem Gewebe charakterisiert werden, die intestinale Antigene erkennen. Das geplante Projekt soll helfen, einen zentralen Regulationsweg der intestinalen T-Zell-Homöostase und -Toleranz in Mensch und Maus zu definieren und so neue Möglichkeiten zur spezifischen Therapie von CED zu eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen