Endolysosomale Kationenkanäle als neue Zielstrukturen für die Krebstherapie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Karin Bartel; Professor Dr. Christian Michael Grimm
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 388209774

Endolysosomale Two-pore Kanäle (TPCs) und Mukolipine (MCOLNs, TRPMLs) steuern den intrazellulären Transport und beeinflussen Zellproliferation, Migration, Invasion und Autophagie. Obwohl sich unser Verständnis der Funktion, insbesondere von TRPML1 und TPC2 in der Krebsbiologie, vertieft hat, bleiben viele offene Fragen. In diesem Antrag möchten wir uns auf die weitere Aufklärung der Rolle von TRPML1 und TPC2 bei der Entstehung und Entwicklung von Hautkrebs (Melanom) und Leberkrebs (Hepatozelluläres Karzinom, HCC) konzentrieren und insbesondere Interaktionen zwischen Krebszellen und Immunzellen, insbesondere Makrophagen untersuchen. Die Inzidenzrate für das maligne Melanom steigt im Gegensatz zu anderen Krebsarten in den meisten europäischen Ländern und in den USA weiter an. Es gibt ungefähr 100.000 neue Fälle pro Jahr in Europa und den USA, mit ungefähr 22.000 Todesfällen pro Jahr in Europa und 7.000 in den USA. Wenn Melanome früh entdeckt werden, können sie chirurgisch entfernt werden, und die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten geheilt werden, ist hoch. Wenn sich jedoch bereits Metastasen gebildet haben, ist die Prognose im Allgemeinen sehr schlecht, was mit einer stark verringerten Lebenserwartung einhergeht. Dies unterstreicht die Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose, aber auch die Notwendigkeit neuer wirksamer Melanombehandlungen. HCC ist die häufigste primäre maligne Lebererkrankung und weltweit eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle. Trotz der Fortschritte bei Prävention, Screening und neuen Technologien sowohl bei der Diagnose als auch bei der Behandlung steigen Inzidenz und Mortalität weiter an. HCC ist ein entzündungsassoziierter Krebs und Makrophagen spielen eine entscheidende Rolle. Tumorassoziierte Makrophagen sind ein bekannter Bestandteil der Tumormikroumgebung und infiltrieren das HCC. Ein tiefer gehendes Verständnis der Rolle der Makrophagen bei HCC ist essentiell für die Entwicklung neuer Therapien. In diesem Antrag sollen Kokulturen von Krebszellen und Immunzellen (WT und TRPML1 / TPC2 KOs) etabliert werden, um die Auswirkungen einer pharmakologischen Blockade oder eines Knockouts von TRPML1, TPC2 oder beiden sich auf Krebszellen zu untersuchen. Dabei sollen sowohl pro-entzündliche als auch entzündungshemmende Makrophagen und deren Auswirkungen auf die Eigenschaften von Krebszellen untersucht werden. Dabei werden wir die Unterschiede zwischen einfachem und doppeltem Knockout von TRPML1 und TPC2 in Melanom- und HCC-Zellen ausarbeiten. Schließlich möchten wir die Rolle von TRPML1 und TPC2 bei der Krebsentstehung besser verstehen, indem wir Melanozyten oder Hepatozyten (WT und TRPML1 und/oder TPC2 KO) neu programmieren, um sie zu Melanomzellen und HCC zu entwickeln, oder indem wir hiPSC (WT und TRPML1 und/oder TPC2 KO) verwenden und in vitro zu tumorigenen Zellen entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen