Rolle von Netrin-1 bei der metabolischen Dysfunktion und der chronischen Entzündung bei Adipositas

• Antragsteller: Dr. Paul Martin Schlegel
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 388417504

Adipositas und seine Folgeerkrankung, wie Insulinresistenz, Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskuläre Erkrankungen, haben in den letzten Jahrzehnten weltweit dramatisch zugenommen und stellen ein globales Gesundheitsproblem dar. Die Adipositas geht mit einer chronischen Entzündung einher, die hauptsächlich durch ins Fettgewebe eingewanderte Makrophagen vermittelt wird. Im Fettgewebe normalgewichtiger Menschen und Mäuse finden sich hauptsächlich antiinflammatorische M2 Makrophagen, die durch IL-10 die Insulinsensitivität der Adipozyten aufrechterhalten. Im Gegensatz dazu überwiegen im Fettgewebe von Adipösen proinflammatorische M1 Makrophagen, welche zu einer lokalen und systemischen chronischen Entzündung führen, die für die Folgeerkrankungen der Adipositas verantwortlich sind. Das Neuronale Guidance Protein Netrin-1 hat abhängig von seinen Rezeptoren gegensätzliche Funktionen auf das axonale Wachstum. während der embryonalen Entwicklung des ZNS. In früheren Arbeiten konnten wir und andere Arbeitsgruppen zeigen, dass Netrin-1 auch in der Peripherie bei der Vermittlung der Inflammation eine wichtige Rolle spielt und dabei in der akuten und der chronischen Entzündung unterschiedliche Effekte aufweist. Neue Arbeiten zu Adipositas zeigen, dass Netrin-1 über seinen Rezeptor Unc5b die Makrophagenmigration in Richtung chemotaktischer Stimuli blockiert und über diesen Mechanismus das Auswandern der Makrophagen aus dem Fettgewebe verhindert. Deshalb möchte ich zunächst untersuchen, über welche Mechanismen die Expression von Netrin-1 und Unc5b auf Makrophagen bei Adipositas beeinflusst wird. Anschließend möchte ich die Signalwege und Mechanismen untersuchen, über welche Netrin-1 die Makrophagenpolarisierung im Fettgewebe vermittelt und wie sich dies auf die Entzündung und die metabolische Dysfunktion bei Adipositas auswirkt. Darüber hinaus möchte ich das therapeutische Potential einer Depletion von Makrophagen-spezifischem Netrin-1 zur Verbesserung der metabolischen Funktion bei bestehender Adipositas untersuchen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Kathryn J. Moore, Ph.D.