Optogenetische und chemogenetische Analyse der kausalen Rolle der Hyperaktivität im ventralen Hippokampus für Symptome der Schizophrenie

• Antragsteller: Professor Dr. Dennis Kätzel
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 388492565

Bei der Entwicklung von pharmakologischen Therapien für kognitive und negative Symptome von Schizophrenie gibt es seit 40 Jahren nahezu keinen Fortschritt. Ein wesentlicher Grund hierfür ist, dass die pathologischen Veränderungen auf Ebene der neuronalen Schaltkreise, die diese Symptome hervorrufen, nicht verstanden sind.Durch optische Aktivierung genetisch spezifizierter Zellpopulationen (Optogenetik) im Mausmodell möchten wir direkt testen, ob bestimmte neuronale Veränderungen, die bei Patienten mit Schizophrenie nachgewiesen worden sind und möglicherweise ein Biomarker der Krankheit darstellen, tatsächlich eine kausale Rolle für die Entstehung schizophrener Symptome spielen, und wenn ja, für welche und durch welche Mechanismen. In den letzten zwei Jahren haben wir die ersten entscheidenden Schritte in diese Richtung unternommen und eine Überaktivität des exzitatorischen Outputs des ventralen Hippokampus präzise optogenetisch erzeugt. Diese abnormale Überaktivität korreliert in Patienten mit dem Übergang vom Prodromal-Stadium zur tatsächlichen Schizophrenie mit wiederkehrenden Psychosen. Wir konnten eine Vorhersage, die sichaus Patientendaten ergab, bestätigen und zeigen, dass diese Überaktivität die normale Regulierung von Aufmerksamkeit durch Kurzzeit-Habituation stört, was als ein kognitives Kerndefizit der Schizophrenie postuliert worden ist. Im Rahmen des in diesem Antrag vorgeschlagenen Projektes möchten wir auf diese Vorarbeiten aufbauen und wiederum im Mausmodell ... (1) bestimmen, welche Defizite über die drei Symptom-Domänen von Schizophrenie hinweg, durch einen überaktiven ventralen Hippocampus erzeugt werden, indem wir zwei komplementäre Ansätze (Induktion und Korrektur von Defiziten) verwenden, und die Konsequenz der Aktiverung des CA1-Subfeldes vs. des Subiculums vergleichen(2) die physiologischen Grundlagen indentifizieren, über die eine Überaktivität (und daraus potentiell resultierende längerfristige Depression) der neuronalen Verbindung vom ventralen Hippocampus zum medialen Präfrontalkortex kognitive Defizite erzeugt (3) bestimmen, ob eine gentherapeutisch-chemogenetische Reduzierung dieser Überaktivität, die Symptome verbessern kann, und damit möglicherweise die Progression der Krankheit vom Prodromalstadium zum psychotischen Stadium verhindern oderverzögern könnte. Durch die Kombination einiger der modernsten neurowissenschaftlichen Methoden, einschließlich Optogenetik, Chemogenetik, in vivo Elektrophysiologie, fMRI und Verhaltensbiologie hoffen wir direkt die Kausalzusammenhänge zwischen einer imPatienten validierten neuronalen Pathologie und Symptomen der Schizophrenie nachzuweisen, und hierdurch einen therapeutischen Ansatz präklinisch zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen