Auswirkung von MYCN auf die Tumorprogression von Retinoblastomen und Blockade des Signalweges als zielgerichtete Therapie (MYtargetRB)

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Schramm, seit 12/2019
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 388505170

Das Retinoblastom ist der häufigste pädiatrische Augentumor und ein Paradigma für Tumore mit biallelischer Inaktivierung des Tumorsuppressorgens RB1. Weitere genetische Veränderungen sind selten, aber eine Amplifikation des Transkriptionsfaktors MYCN ist häufig und die MYCN mRNA Expression ist in der Mehrzahl aller Retinoblastome deutlich erhöht. Bei mehreren anderen Tumorentitäten gilt MYCN als ein vielversprechendes Kandidatengen für eine zielgerichtete Therapie. Wir postulieren in MYtargetRB, dass ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen und der funktionellen Auswirkungen von MYCN Modulation ermöglicht, Patienten mit Retinoblastom zu identifizieren, die von einer zielgerichtete Therapie gegen MYCN profitieren. Daher soll die MYCN Expression in Retinoblastomzelllinien durch MYCN-gerichtete shRNA moduliert werden und die funktionellen Auswirkungen von MYCN auf die Proliferation, die Apoptose, den Zellzyklus, die Tumorzellinvasivität und das metastatische Potential in vitro und in ovo charakterisiert werden. Im zweiten Teil von MYtargetRB soll die anti-onkogene Wirkung einer Behandlung mit niedermolekularen Inhibitoren gegen MYCN Effektoren untersucht und die MYCN Signatur als prädiktiver Biomarker evaluiert werden. In ersten in vitro Untersuchungen beobachteten wir bereits eine vielversprechende anti-onkogene Wirkung von niedermolekularen Inhibitoren, die die epigenetische Regulation von MYCN und die Proteinstabilität von MYCN beeinflussen. In MYtargetRB soll die antiproliferative Wirkung weiterer niedermolekularer Inhibitoren in vitro und in ovo und der Signalweg mittels RNA-Seq detailliert untersucht werden. Anhand der Genexpression soll eine MYCN spezifische Signatur als möglicher Biomarker generiert werden. Diese MYCN Signatur wird dann zur Klassifikation von zwölf primären Retinoblastome verwendet und durch klinischen Parameter ergänzt. Durch das verbesserte Verständnis der Funktion von MYCN in der Tumorgenese am Beispiel des Retinoblastoms und durch erste präklinische Daten zu dem therapeutische Potential der MYCN-gerichteten Therapie in Retinoblastomen soll eine Biomarker-gesteuerte Therapie ermöglicht werden. Neue innovative therapeutische Ansätze sind dringend notwendig, um die Prognose bei Patienten mit metastasiertem Retinoblastoms zu verbessern und um die Spätfolgen der Überleben zu reduzieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Dr. Petra Ketteler, bis 12/2019