Molekulare Erkennung von Chitin durch Toll-like Rezeptoren

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Weber, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 388534740

Weltweit verursachen Pilzinfektionen und allergisches Asthma mitunter schwere Leiden und Tod bei Millionen von Patienten. In beiden Krankheitsbildern spielt durch sogen. Pattern recognition receptors (PRRs) vermittelte Immunkontrolle eine wesentliche Rolle. Dectin-1 ist ein Zelloberflächen-PRR, der das Mikroben-assoziierte Muster (MAMP) und Bestandteil der Pilzzellwand beta-1,3-glucan erkennt und daraufhin die Phagozytose der Keime und protektive Entzündung- und Abwehrreaktionen auslöst. Die Identität des PRR für Chitin, ein aus beta-1,4-N-acetyl-glucosamin (NAG) aufgebauter Bestandteil von Pilzen und Hausstaub-Allergen, ist jedoch sehr kontrovers und bislang konnte keine direkte Bindung von Chitin an einen PRR gezeigt werden. Auf die Detektion von di- oder triacetylierten Lipopeptiden hin löst TLR2 im Komplex mit TLR6 oder 1 wichtige protektive Immunreaktionen aus und, obgleich bislang kein von Pilzen herrührender TLR2 Ligand eindeutig identifiziert wurde, scheint TLR2 in experimentellen Mausmodellen für Pilzinfektionen und in Patienten, die an Aspergillus oder Candida Infektionen oder Asthma leiden, eine wichtige Rolle zu spielen. Wir konnten nun TLR2 als PRR, der Chitin direkt bindet und Immunaktivierung auslöst, identifizieren. Dabei waren für die Aktivierung Chitin-Fragmente von mehr als 6 NAGs notwendig, während Fragmente mit nur 4 oder 5 NAG immunologisch inaktiv waren und antagonistische Wirkung zeigten. Die mechanistische Grundlage und die immunologische Bedeutung dieser agonistischen vs. antagonistischen Eigenschaften von Chitin müssen jedoch noch besser verstanden werden. Es ist z.B. unklar in wie fern Chitin und Lipopeptide über TLR2 gemeinsame oder verschiedene Co-Rezeptoren oder Signalwege verwenden. Auch die immunologischen Folgen sind bislang nicht eindeutig beschrieben. Da Chitin sehr häufig in der Natur vorkommt, immun-regulatorische Eigenschaften in verschiedenen Erkrankungen beim Menschen aufzuweisen scheint, die Steuerung von adaptiven Immunantworten beeinflusst, und ein möglicher Vakzinkandidat ist, erscheint die hier angestrebte Aufklärung der Erkennung, Signalweiterleitung und Immunregulatorischen Effekte definierter Chitin-Liganden sowohl grundlagewissenschaftlich als auch von therapeutischer Seite aus als wichtig.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen