Molecular Sensing of Chitin by Toll-like Receptors
Final Report Abstract
Weltweit verursachen Pilzinfektionen und allergisches Asthma mitunter schwere Leiden und Tod bei Millionen von Patienten. In beiden Krankheitsbildern spielt durch sogen. Pattern recognition receptors (PRRs) vermittelte Immunkontrolle eine wesentliche Rolle. Die Identität des PRR für Chitin, ein aus β-1,4-N-acetyl-glucosamin (NAG) aufgebauter Bestandteil von Pilzen und Hausstaub-Allergen, ist sehr kontrovers und bislang konnte keine direkte Bindung von Chitin an einen PRR gezeigt werden. Wir konnten nun TLR2 als PRR, der Chitin direkt bindet und Immunaktivierung auslöst, identifizieren. Dabei waren für die Aktivierung Chitin-Fragmente von mehr als 6 NAGs notwendig (optimalerweise 15 NAG), während Fragmente mit nur 4 oder 5 NAG immunologisch inaktiv waren, aber keine verifizierbare hemmende Wirkung zeigten. Während die Proteine LBP, CD14 und TLR1 klar als Komponenten des TLR2 Signalweges für sowohl oligomeres Chitin als auch triacetylierte Lipopeptide identifiziert werden konnten, und somit bzgl. Erkennung große Ähnlichkeiten zwischen den TLR2 Liganden existieren, so konnten im intrazellulären Signalling Unterschiede in der Induktion von Immunantworten festgestellt werden, die Chitin als einzigartigen TLR2 Liganden aufzeigen. Zusätzlich zu den geplanten Arbeiten konnten wir feststellen, dass Chitotriosidase (CHIT1) als Chitin-spaltendes Enzyme eine wichtige Rolle in der Erstellung diffusibler TLR2 Liganden spielt. CHIT1 fungiert demnach als MAMP „Generase“, d.h. MAMP generierendes Enzym, ähnlich wie dies lösliche Chitin-abbauende Enzyme in Pflanzen und Fliegen tun. Unsere Arbeiten identifizieren CHIT1 damit als weiteren therapeutischen Ansatzpunkt oberhalb von TLR2 und zeigen verblüffende Ähnlichkeiten in der Immunerkennung pathogener Pilze zwischen Mensch, Maus, Fliege und Pflanzen auf.
Publications
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The fungal ligand chitin directly binds TLR2 and triggers inflammation dependent on oligomer size. EMBO Rep 2018 Oct 18. pii: e201846065
Fuchs K, Cardona Gloria Y, Wolz OO, Herster F, Sharma L, Dillen C, Täumer C, Dickhöfer D, Bittner Z, Dang TM, Singh A, Haischer D, Schlöffel MA, Koymans KJ, Sanmuganantham T, Krach M, Schilling NA, Frauhammer F, Miller L, Nürnberger N, LeibundGut-Landmann S, Gust AA, Macek B, Frank M, Gouttefangeas C, Dela Cruz CS, Hartl DH, Weber AN
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A new synthetic Toll-like receptor 1/2 ligand is an efficient adjuvant for peptide vaccination in a human volunteer. Immunother Cancer 2019;7(1):307
Rammensee HG, Wiesmüller KH, Chandran PA, Zelba H, Rusch E, Gouttefangeas C, Kowalewski DJ, Di Marco M, Haen SP, Walz JS, Gloria YC, Bödder J, Schertel JM, Tunger A, Müller L, Kießler M, Wehner R, Schmitz M, Jakobi M, Schneiderhan-Marra N, Klein R, Laske K, Artzner K, Backert L, Schuster H, Schwenck J, Weber ANR, Pichler BJ, Kneilling M, la Fougère C, Forchhammer S, Metzler G, Bauer J, Weide B, Schippert W, Stevanović S, Löffler MW
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Transkingdom mechanism of MAMP generation by chitotriosidase (CHIT1) feeds oligomeric chitin from fungal pathogens and allergens into TLR2- mediated innate immune sensing, Biorxiv
Chang T-H, Cardona Gloria Y, Hellmann M, Greve C, Le Roy D, Roger, T, Kasper L, Hube B, Pusch S, Gow N, Sorlie M, Tondervik A, Moerschbacher B, Weber ANR
