Mechanismen von pNaSS-modifizierten Poly(Epsilon)-Caprolactongerüsten für erhöhten rAAV-vermittelten Gentransfer in humanen mesenchymalen Knochenmarkstammzellen

• Antragsteller: Jagadeesh Venkatesan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 388654311

Fokale Gelenkknorpel Läsionen stellen nach wie vor große und ungelöste Probleme in der orthopädischen Chirurgie dar, da keine der bisherigen therapeutischen Möglichkeiten eine vollständige strukturelle und funktionelle (mechanische) Integrität des ursprünglichen Knorpels wiederherzustellen kann. Verabreichung der potenten, klinisch angepassten, rekombinanten Adeno-assoziierten Virus (rAAV) Vektoren an der Stelle der Knorpelverletzung ist ein starker Ansatz, der darauf abzielt die angesiedelten, chondroregenerative mesenchymalen Stammzellen (MSCs) in ihrem natürlichen, konzentrierte Mikroumgebung zu modifizieren, durch den Transfer von chondrogenen transforming growth factor beta (TGF-ß) und cartilage-specific sex-determining region Y-type high mobility group box 9 (SOX9) Transkriptionsfaktor Genen. Während jedoch die rAAV-Vektoren eine Marktzulassung von der Europäischen Arzneimittelagenturen für die Behandlung Lipoproteinlipase-Mangel bei Patienten erhalten haben, wird die sichere, translationale Anwendung von rAAV-Vektoren in Kliniken immer noch behindert, zum einen durch die natürliche Anwesenheit von neutralisierenden Antikörpern gegen die viralen Capsid-Proteine in Menschen und zum anderen durch eine mögliche Verbreitung der Vektoren auf Nichtzielgewebe. Um diese Probleme anzugehen, ist das Ziel des vorliegenden Antrags die folgende Hypothese zu testen: Biokompatible, feste Poly(Natriumstyrolsulfonat) (pNaSS)-modifizierte Poly(Epsilon)-Caprolacton (PCL) Gerüste sind durch Beschichtung in der Lage, therapeutische rAAV-Vektoren (TGF-ß, SOX9) als kontrollierte Genabgabesysteme zu transferieren, um sicher, effektiv, lokal und dauerhaft die chondrogenen Prozesse und Mechanismen zu stimulieren, die relevant für die Knorpelreparatur in vitro (primäre konzentrierte hMSCs), in situ (vortranslationales osteochondrales Kulturmodell) und in vivo (translationale osteochondrale Defekte) sind. Dieses Projekt könnte neue, wirksame Therapien zur Verbesserung der Knorpelreparatur in Patienten in einer nahen Zukunft bieten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professorin Magali Cucchiarini, Ph.D.; Professor Dr. Henning Madry