Entwicklung antagonistischer Varianten von Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) und Evaluierung ihrer Inhibition Asthma-assoziierter TSLP-Aktivität durch von ex vivo-Studien an humanen Leukozyten

• Antragsteller: Professor Dr. Karlheinz Friedrich; Professor Dr. J. Christian Virchow
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 388835396

Asthma bronchiale ist eine der häufigsten chronischen Erkrankungen mit steigender Prävalenz. Das Cytokin Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) und sein Rezeptor TSLPR (nach aktuellem Modell ein Heterodimer aus der TSLP-Rezeptor alpha-Kette und der Interleukin-7-Rezeptor alpha-Kette) sind entscheidend an der Pathogenese des allergischen Asthma beteiligt. Dieses System ist daher eine attraktive Zielstruktur für spezifisch inhibitorische Wirkstoffe. In diesem Projekt sollen, ausgehend von einem Strukturmodell des murinen TSLPR, Varianten des humanen TSLP mit potentiell antagonistischen/inhibitorischen Eigenschaften gegenüber dem wildtypischen Cytokin entworfen, rekombinant hergestellt und in einem zellulären Modellsystem charakterisiert werden. Parallel und komplementierend soll das bzgl. seines Aktivierungsmechanismus nicht hinreichend verstandene TSLP-Rezeptorsystem biochemisch (ausgehend von rekombinanten Proteinen) und zellbiologisch (anhand von funktionell exprimierten Rezeptorvarianten in Reporter-Zellen) studiert werden, um hieraus zusätzliche Ansatzpunkte und molekulare Strategien zur Erzeugung hochaffiner und -effizienter Inhibitoren abzuleitenDie Eigenschaften und das Anwendungspotential der potentiellen Hemmstoffe werden in vitro an primären humanen Lungenzellen untersucht. Hierbei stehen vor allem die als TSLP-reaktiv bekannten myeloiden Dendritischen Zellen und Basophile Granulocyten im Fokus.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Harald Kolmar; Professor Dr. Thomas Müller