ODA-Defekte verursachen männliche Infertilität durch Spermiendysmotilität

• Antragsteller: Professor Dr. Heymut Omran
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329621271

Spermienflagellen sind evolutionär konservierte Organelle, die wie multiple motile Zilien eine 9+2- Mikrotubulusstruktur aufweisen. Für den Flagellen/Zilien-Schlag sind äußere Dyneinarme (ODA) wesentlich. Diese großen Multiproteinkomplexe erzeugen durch ATP-Hydrolyse die treibende Kraft für die Bewegung der Mikrotubuli. Defekte der äußeren Dyneinarme sind mit der genetischen Erkrankung Primäre Ziliäre Dyskinesie (PCD, ORPHA 244), assoziiert. Diese ist genetisch, funktionell und ultrastrukturell heterogen. Eine Fehlfunktion der Flimmerhärchen in den Atemwegen führt zu einer verminderten mukoziliären Reinigung der Atemwege und konsekutiv zu einer chronischen Atemwegserkrankung. Bei einigen Patienten wird eine eingeschränkte Spermienmotilität (Asthenozoospermie), mit einhergehender verminderter männlicher Fertilität beobachtet. Unsere Studien haben jedoch gezeigt, dass sich die Zusammensetzung der Spermienflagellen und Atemwegszilien unterscheidet und bestimmte Gendefekte spezifisch die Spermienfunktion beeinträchtigen. Während der ersten Förderperiode identifizierten wir drei neuartige Gendefekte, die mit ODA-Defekten und männlicher Infertilität in Verbindung stehen. Wir begannen die ODA-Komposition der Spermienflagellen und anderen beweglichen Zilien zu charakterisieren. Zudem stellten wir fest, dass die Zilienschlagbewegung in den Ductuli efferentes eine wichtige Rolle für die männliche Fruchtbarkeit spielt. Im Rahmen dieses Projektes planen wir nun I. die weitere Charakterisierung äußerer Dyneinarm-Komplexe in menschlichen Spermien und Ductuli efferentes Zilien, und II. die Identifizierung weiterer genetischer Defekte und ODA-assoziierter Erkrankungsmechanismen, die zu männlicher Unfruchtbarkeit führen. Zu diesem Zweck werden Probanden an einer detaillierten klinischen und diagnostischen Untersuchung auf Fertilität und PCD teilnehmen. Proteomanalysen tragen zur Identifizierung neuer Komponenten der äußeren Dyneinarme in Spermien bei. Mit „Next Generation Sequencing" (NGS) werden weitere genetische Defekte identifiziert, die für männliche Infertilität und/oder PCD verantwortlich sind. Weiterhin wird die Rolle des Zilienschlages der motilen Zilien der Ductuli efferentes für die männliche Fruchtbarkeit im Maus- und humanen Modell genauer untersucht. Eine umfassende Genotyp/Phänotyp-Korrelation wird das Verständnis für die Biologie der Spermienflagelle verbessern und die Diagnostik der männlichen Infertilität (inklusive genetische Diagnostik) deutlich verbessern.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 326: Male Germ Cells: from Genes to Function