Charakterisierung von RASSF1A als potentieller Regulator des Östrogenrezeptors alpha in normalem Mammaepithel und dessen Implikation in der Brusttumorgenese

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sonja Thaler
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 388989224

Rund 70% aller Brusttumore exprimieren den Östrogenrezeptor alpha (ER alpha). Eines der ersten Ereignisse auf dem Weg zur Entstehung dieser Mammakarzinome stellt wahrscheinlich der Verlust eines oder mehrerer Tumorsuppressoren dar, die sowohl für die Regulation der Expression als auch für die funktionelle Kontrolle des ER alpha verantwortlich sind. Die Ergebnisse die ich während der vorherigen Förderperioden erzielt habe, zeigen, dass RASSF1A die Expression des ER alpha sowie dessen Funktion auf Proteinebene über ein komplexes, hierarchisch organisiertes Netzwerk reguliert, das die Proteine YAP1, Akt, FOXO3A und FOXM1 umfasst. Außerdem konnte ich zeigen, dass RASSF1A effizient das ER alpha-vermittelte Wachstum von Brustkrebszellen hemmt. Ich konnte auch demonstrieren, dass RASSF1A in Brustkrebzellen nicht nur hemmend auf den ER alpha wirkt, sondern auch Proteine und Signalwege inhibiert, die Therapieresistenzen gegenüber ER alpha hemmenden Medikamenten verursachen. Die Ergebnisse der vorherigen Förderperioden zeigen somit, dass RASSF1A ein wichtiger Regulator des ER alpha darstellt und dass der Verlust von RASSF1A vermutlich die Entstehung, die Progression und Therapieresistenzen von ER alpha+ Mammkarzinomen begünstigt. Während der kommenden Förderperiode möchte ich deshalb an primären Brustkrebs-zellen aus Therapie-resistenten Patientinnen mit Hilfe von in vitro und in vivo Experimenten untersuchen, ob Substanzen die entweder die Funktion von RASSF1A imitieren oder eine Reaktivierung der RASSF1A Expression bewirken, die Behandlung von ER alpha+ und Therapie-resistenten Brustkrebs verbessern könnten. In den vergangenen Förderperioden konnte ich zusätzlich anhand von in vivo Versuchen, basierend auf der Rassf1a-/- Maus, einen inhibitorischen Einfluss von RASSF1A auf das Wachstum von luminalen Brusttumoren darstellen. Die Ergebnisse der vorherigen Förderperioden zeigen somit, dass RASSF1A ein wichtiger Regulator des ER alpha darstellt und dass der Verlust von RASSF1A die Entstehung ER alpha+ Mammkarzinome begünstigt. Außerdem habe ich zusätzlich mit Hilfe der Rassf1a-/- Maus begonnen, die hemmende Wirkung von RASSF1A auf die Initiation der Brusttumorgenese mechanistisch zu untersuchen. Diese Versuche sollen während der kommenden Förderperiode fortgesetzt und abgeschlossen werden. Zusätzlich möchte ich anhand der Rassf1a-/- Maus untersuchen, ob der Verlust von RASSF1A vermehrt zu Entzündungsprozessen führt und ob diese Entzündungsprozesse promovierend auf die Brusttumorgenese wirken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen