Die Rolle von neutrophilen Granulozyten beim ischämischen Schlaganfall: Mechanismen der Hirninfiltration, Störung der Hirnrekonstitution und des vaskulären Remodellings

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Gunzer; Professor Dr. Dirk M. Hermann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 389030878

Bei der Pathophysiologie des Schlaganfalls, einer der Hauptursachen für Todesfälle oder schwere Gesundheitsschäden in westlichen Industrienationen, wurde an vielen Beispielen demonstriert, dass polymorphnukleäre Neutrophile (PMN), die das ischämisch geschädigte Gehirn infiltrieren, eine wesentliche Rolle für den Schweregrad der Erkrankung spielen. In diesem Zusammenhang konnten wir mithilfe von Antikörperblockadestudien zeigen, dass das Integrin VLA-4 essentiell für die Interaktion von PMN mit der Blut-Hirn-Schranke und das Eindringen der Zellen in das ischämische Hirnareal ist. Innerhalb des Gehirns werden PMN dabei durch lokale Mikroglia phagozytiert, was einen teilweise neuroprotektiven Effekt zur Folge hat. Allerdings konnten wir mangels verfügbarerer geeigneter Tiermodelle bisher nicht untersuchen, wie ein experimenteller Schlaganfall verläuft, wenn PMN grundsätzlich kein VLA-4 exprimieren. Außerdem konnten wir nicht die molekularen Mechanismen der Neurotoxizität von PMN aufklären. Um dies zu ändern haben wir ein neues Mausmodell entwickelt, das erstmals eine hochselektive genetische Manipulation von PMN sowie deren fluoreszenzoptische Markierung in vivo ermöglicht. Mithilfe dieses Tiermodells möchten wir die folgenden Fragen beantworten: (1) Wie beeinflussen PMN mikrovaskuläre Perfusion und Remodellierung sowie Angiogenese. Wie ändern sie mikrovaskuläre Verzweigungen und Arborisierungen? Welchen Einfluss hat dies auf die lokale Hirndurchblutung? (2) Wie interagieren hirninfiltrierende PMN mit Neuronen und ändern dabei deren Arborisierungsgrad und Vitalität? Welchen Einfluss hat lokale Mikroglia auf solche Prozesse? (3) Welche Rolle spielen neutrophil extracellular traps (NETs) bei PMN-vermittelter Hirnschädigung? Wie wirkt sich die Inhibition der NET-Bildung darauf aus? (4) Wie unterscheiden sich die molekularen Signaturen hirninfiltrierender PMN von PMN aus der Peripherie? Können hier neue Zielstrukturen für experimentelle Interventionen gefunden werden um das neuronale Überleben zu verbessern? Um diese Fragen zu beantworten werden wir hochmoderne Mikroskopieverfahren wie intravitale 2-Photonenmikroskopie und Lichtblattmikroskopie an optisch geklärten Gehirnen anwenden. Darüber hinaus werden wir komplexe neue und proprietäre Tiermodelle einsetzen. Mithilfe dieser Studie werden wir so ein völlig neuartiges Verständnis der PMN-mediierten Effekte des Schlaganfalls erhalten, wodurch sich hoffentlich neue Therapieverfahren ableiten lassen, die immer noch dringend benötigt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen