Die Rolle des Interferon Regulatory Factor 4 in der Regulation der T-Zellgedächtnisantwort
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In dem Projekt sollte die Funktion des Interferon-Regulationsfaktors 4 (IRF4) in Gedächtnis T-Zellen untersucht werden. IRF4 wird nach Stimulation von T-Zellen exprimiert und ist für die Aktivierung und Differenzierung von CD4⁺ und CD8⁺ T-Zellen zu Effektor T-Zellen unerlässlich. Um die Rolle von IRF4 in Gedächtnis T-Zellen zu untersuchen, entwickelten wir ein Mausmodell, das es erlaubt das Irf4-Gen nach der Bildung von Gedächtnis T-Zellen zu inaktivieren. Dieses Modell wurde mit Infektionsmodellen kombiniert, um die Funktion von IRF4 in CD4⁺ und CD8⁺ Gedächtnis T-Zellen sowie in regulatorischen T (Treg)-Zellen zu untersuchen. Nach der Inaktivierung von Irf4 zeigten CD8⁺ Gedächtnis T-Zellen phänotypische Veränderungen sowie eine beeinträchtigte Expansion und reduzierte Effektor-Funktionen während einer Sekundärinfektion. Obwohl die Anzahl der CD8+ Gedächtnis-T-Zellen insgesamt unverändert blieb, führte die Inaktivierung von Irf4 zu einer Verringerung der Gewebe-residenten Gedächtnis T-Zellen. Nach Infektion mit dem Nematoden Strongyloides ratti bzw. dem Bakterium Citrobacter rodentium bildeten Irf4-defiziente Mäuse keine Th2- oder Th17-Zellantwort. Zudem kam es zu einer verminderten Akkumulation von CD4⁺ T-Zellen im Darmtrakt der Mäuse, was zumindest teilweise auf eine gestörte Expression von intestinalen Homing-Rezeptoren zurückzuführen war. Die Bildung von Th2- und Th17-Zellen sowie deren Akkumulation im Darm war bereits bei heterozygoten Mäusen beeinträchtigt, was auf eine starke Dosisabhängigkeit von IRF4 bei diesen Prozessen hindeutet. Die Inaktivierung von Irf4-Allelen nach einer Infektion verringerte die CD4⁺ T-Zellpopulation im Dickdarm, jedoch nicht die Anzahl der Th2- und Th17-Zellen in anderen Geweben. Dies deutet darauf hin, dass IRF4 für die Aufrechterhaltung des Differenzierungszustands von Gedächtnis-T-Zellen nicht essentiell ist. Die Inaktivierung des Irf4-Allels beeinträchtigte bei Treg-Zellen die Differenzierung zu Effektor Treg-Zellen und die Homöostase der Zellen. Auch hier beobachteten wir eine dosisabhängige Wirkung: Bereits die Inaktivierung von einem Irf4-Allel führte zu einem Verlust von Effektor Treg-Zellen. Treg-Zellen mit inaktivierten Irf4-Allelen zeigten eine veränderte Zugänglichkeit mehrerer Gene. Im für die Differenzierung und Funktion der Treg-Zellen zentralen FoxP3-Gen waren der Promotor und das CNS2-Element verändert. Beide Sequenzen sind für die Stabilität der FoxP3-Expression in peripheren Treg-Zellen wichtig. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass IRF4 die Differenzierung und Funktion aller untersuchten T-Zellsubpopulationen dosisabhängig kontrolliert. In Gedächtnis T-Zellen ist IRF4 für die Aufrechterhaltung mehrerer Subpopulationen, darunter der Gewebe-residenten T-Zellen und der Treg-Zellen, erforderlich und IRF4 spielt eine essentielle Rolle für die Funktion von Gedächtnis T-Zellen nach Reaktivierung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Arc/Arg3.1 defines dendritic cells and Langerhans cells with superior migratory ability independent of phenotype and ontogeny in mice. European Journal of Immunology, 49(5), 724-736.
Tintelnot, Joseph; Ufer, Friederike; Engler, Jan Broder; Winkler, Hana; Lücke, Karsten; Mittrücker, Hans‐Willi & Friese, Manuel A.
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Interferon regulatory factor 4 controls effector functions of CD8 + memory T cells. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(16).
Harberts, Aenne; Schmidt, Constantin; Schmid, Joanna; Reimers, Daniel; Koch-Nolte, Friedrich; Mittrücker, Hans-Willi & Raczkowski, Friederike
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IRF4 is required for migration of CD4+ T cells to the intestine but not for Th2 and Th17 cell maintenance. Frontiers in Immunology, 14.
Schmidt, Constantin; Harberts, Aenne; Reimers, Daniel; Bertram, Tabea; Voß, Leonie Caroline; Schmid, Joanna; Lory, Niels Christian; Spohn, Michael; Koch-Nolte, Friedrich; Huber, Samuel; Raczkowski, Friederike; Breloer, Minka & Mittrücker, Hans-Willi
