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Membrantransporter als Mediatoren der Chemotherapeutika-induzierten Toxizität

Fachliche Zuordnung Anatomie und Physiologie
Nephrologie
Förderung Förderung von 2017 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 389197969
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Eine der wichtigsten Nierenfunktionen ist die Ausscheidung gelöster Stoffe sowohl über die glomeruläre Filtration als auch über die tubuläre Sekretion, die hauptsächlich über Epithelzellen der proximalen Tubuli erfolgt. Hier extrahieren spezialisierte Transporter gelöste Stoffe aus dem Blutkreislauf und scheiden sie in einem koordinierten Prozess in den Urin aus. Störungen der tubulären Sekretionsfunktion können von der Transportfunktion der proximalen Tubuli selbst herrühren, die zusätzlich durch andere pathologische Ereignisse, die speziell die Tubuli betreffen, beeinflusst werden können. So vermittelt beispielsweise die Aufnahme des Chemotherapeutikums Cisplatin (CDDP) über den basolateral gelegenen humanen organischen Kationentransporter 2 (hOCT2) die Entwicklung spezifischer Toxizitäten im proximalen Tubulus selbst. Andererseits ist die Expression des Multidrug- und Toxin- Extrusionsproteins 1 (MATE1) in der dem Urin zugewandten Membran der proximalen Tubuluszellen negativ mit der CDDP-Nephrotoxizität assoziiert. OCT2 ist auch in anderen Zellen wie den Zellen der Hintenwürzelganglien und der Cochlea vorhanden und könnte für die periphere Neurotoxizität und Ototoxizität von CDDP mitverantwortlich sein. CDDP ist ein starkes Zytostatikum, das z.B. die Heilung von Hodenkrebs ermöglicht, dessen Einsatz jedoch durch seine schweren akuten und chronischen unerwünschten Toxizitäten eingeschränkt ist. In diesem Projekt wurden die molekularen Mechanismen der CDDP-Toxizität und ihre Abhängigkeit von Transportern durch eine Proteomanalyse, eine Phosphoproteomanalyse und Degradomikanalyse der Nieren von Wildtyp-Mäusen (WT-Mäusen) und Mäusen mit genetischer Deletion von OCT nach akuter oder chronischer Behandlung mit CDDP untersucht. Darüber hinaus wurde untersucht, ob OCT2 und MATE1 geeignete Ziele für protektive Maßnahmen sind, die darauf abzielen, unerwünschte Nebenwirkungen der CDDP-Chemotherapie in Nieren-, Cochlea- und Nervenzellen zu verringern. Insbesondere haben wir untersucht, ob die Hemmung oder Regulierung dieser Transporter in der Lage ist, die CDDP-Toxizität in vitro zu verringern, und ob die Aktivierung der Autophagie (Autophagie ist ein zellulärer Prozess, der wie ein Selbstreinigungsmechanismus wirkt) die Zellen vor der Toxizität von Platinderivaten schützen kann.

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