Molekulare Mechanismen von Heparanase-2 bei der endothelialen Inflammation und der Albuminurie

• Antragsteller: Professor Dr. Hermann Haller
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 389250244

Die Oberfläche des Endothels wird von einer Schicht stark glykosylierter Glykoproteine, der sogenannten Glykokalyx bedeckt. Die Glykokalyx spielt in der Physiologie und Pathophysiologie der Gefäßwand eine wichtige Rolle und ist wesentlich an der Entstehung von vaskulären und nephrologischen Erkrankungen beteiligt. Die molekularen Mechanismen und die Regulation der Glykokalyx sind bislang wenig verstanden. Die Proteoglykane werden durch Heparanase beeinflusst, welche als Endoglykosidase Heparansulfate spalten kann. Diese Spaltung verursacht Schäden am Endothel und spielt in der Pathogenese der diabetischen Nephropathie und der Sepsis eine wichtige Rolle. Bislang war nur eine Heparanase. die Heparanase-1 bekannt. Kürzlich ist eine neue Heparanase, Heparanase-2 (Hpa-2) beschrieben worden. Die Hpa-2 bindet an Heparanse-1 und wirkt antagosnistisch . Hpa-2 ist bislang funktionell nicht untersucht worden. Wir wollen in unserem Projektantrag Hpa-2 funktionell charakterisieren und ihre Rolle in der Pathogenese von glomerulären Nierenerkrankungen untersuchen. Wir wollen dabei die Hypothesen testen, daß Hpa-2 (1) den Verlust der Glykokalyx durch Heparanse-1 verhindern kann, (2) die intrazelluläre Wirkung der Heparanse-1 beinflusst, (3) die intrazelluläre Wirkung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren (FGF, VEGF) reguliert und (4) den vaskulären und renalen Schaden unter den Bedingungen der Hyperglykämie und der Sepsis reduziert. Wir wollen dabei (1) neue Untersuchungsmethoden der Elektronenmikroskopie einsetzen, (2) in vitro ein neu entwickeltes Mikrozirkulationssystem verwenden, (3) ein Zebrafischmodell der Proteinurie benutzen und (4) eine Überexpression von Hpa-2 mittels viralem Gentransfer in der Maus induzieren. Unsere Untersuchungen sind nicht nur wichtig für das Verständnis der Glykokalyx und ihrer Regulation sondern können auch zu neuen Therapiestrategien bei diabetischer Nephropathie und Sepsis führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen