Der Einfluss der Hemmung des MAPK Signalwegs auf die Tumormikroumgebung im anaplastischen Schilddrüsenkarzinom

• Antragstellerin: Dr. Vera Tiedje
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390533080

Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom zeichnet sich durch seinen aggressiven Verlauf aus und ist in nur seltenen Fällen heilbar. Eine etablierte Therapie besteht aktuell nicht. Aktuelle Ergebnisse aus großen Sequenzierungsuntersuchungen zeigen, dass das anaplastische Schilddrüsenkarzinom vor allem durch eine hohe Mutationslast ausgezeichnet ist. Es finden sich Mutationen in den für p53, TERT Promotor, PI3K und BRAF kodierenden Genen. In der klinischen Praxis hat sich in Einzelfallberichten gezeigt, dass die Blockierung einzelner Mutationen, wie die Hemmung der gain of function Mutation BRAFV600E, zu einem deutlichen Rückgang der Tumormasse führt. Jedoch ist die berichtete Wirkungsdauer auf wenige Wochen bis Monate beschränkt. In aggressiven Tumoren ist beschrieben, dass eine hohe Mutationslast mit einer höheren Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf eine Immuntherapie vergesellschaftet ist. Zusätzlich gibt es in der Literatur Hinweise, dass eine Interaktion zwischen der Aktivierung des MAPK Signalwegs durch die BRAFV600E Mutation und der Tumormikroumgebung besteht. Daher könnte die Antwort des Tumors auf die Hemmung des MAPK Signalwegs durch das Immunsystem beeinflusst werden. Allerdings sind der hierfür verantwortliche Mechanismus und die involvierten Immuneffektorzellen nicht bekannt.Folgende Hypothesen werden untersucht: (i) Das Ansprechen anaplastischer Schilddrüsenkarzinome auf die genetische BRAF Hemmung verlangt eine Depletion der umgebenden Immunzellen. (ii) Das Ansprechen anaplastischer Schilddrüsenkarzinome auf eine medikamentöse MAPK Hemmung ist durch die MAPK Hemmung in Immuneffektor Zellen aufgrund der gehemmten Immunantwort, beeinflusst.Zur Beantwortung der Hypothesen ist ein geeignetes Maus- Model notwendig. Transgene doxycycline-induzierbare BRAFV600E Mäuse entwickeln nach p53- Verlust ein anaplastisches Schilddrüsenkarzinom. Dieses Model erlaubt sowohl den Effekt der genetischen BRAF Hemmung durch doxycycline Entzug und die medikamentöse BRAF Hemmung zu untersuchen. Daher sollen die das Tumormilieu infiltrierenden Immunzellen nach Tumor-spezifischer und medikamentöser BRAF Hemmung charakterisiert werden. Weiter wird die Konsequenz der T-, B- und NK-Zellen Depletion auf die Tumorantwort auf die BRAF Hemmung untersucht. Im nächsten Schritt wird untersucht inwiefern die Hochregulation von sog. checkpoint Proteinen mit dem Ansprechen auf eine Immuntherapie korreliert. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden helfen die immun-vermittelten Mechanismen anaplastischer Schilddrüsenkarzinome einer spezifischen Therapie zu entkommen zu verstehen und dazu beitragen neue Therapieoptionen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor James Fagin