Die alternde Niere: Mechanismen tubulärer Funktions- und Strukturerhaltung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Übergeordnetes Ziel des vorliegenden Projekts war ein besseres Verständnis der Alterungs-, sowie Regenerations- und Strukturerhaltungsprozesse des tubulären Systems der Niere. Die basale Teilungsaktivität tubulärer Zellen der Niere der Maus erwies sich als sehr gering und vom Lebensalter abhängig. Sie nahm nach einer Phase vergleichsweiser hoher Teilungsaktivität bei vierwöchigen Tieren mit zunehmendem Lebensalter ab. Hot Spots teilungsaktiver Zellen fanden sich im proximalen Tubulus und in non-A-non-B Schaltzellen des Sammelrohrs, während die Teilungsaktivität interstitieller Zellen altersunabhängig sehr gering war. Nach unilateraler Nephrektomie wurde in der kontralateralen verbleibenden Niere neben der bekannten kompensatorischen Hypertrophie auch eine Hyperplasie induziert, die vornehmlich im Mark lokalisiert und teilweise Angiotensin II-abhängig war und somit durch die Gabe von ACE-Hemmern vermindert wurde. Die Teilungsrate tubulärer Zellen des Menschen unterlag über das Lebensalter ebenfalls Schwankungen. So war die Zellteilungsrate im jungen Erwachsenenalter hoch, um im mittleren Lebensalter zurückzugehen. Im Senium nahm die Teilungsrate – etwas überraschend – wieder zu. Möglicherweise nimmt die Teilungsrate tubulärer Zellen zwar prinzipiell mit zunehmendem Lebensalter ab, um im hohen Alter durch einen alterungsbedingten vermehrten Verlust tubulärer Zellen nochmals stimuliert zu werden. Regional zeigten sich in der Zellteilungsaktivität Unterschiede, mit im Vergleich zu anderen Abschnitten des tubulären Systems hohen Zellteilungsraten im proximalen Tubulus. Im Sammelrohr fiel eine Teilungskapazität von non-A-non-B Schaltzellen auf, die eine Stammzellnische darstellen könnten. Diese Hypothese wird derzeit mit einer weitergehenden Charakterisierung der identifizierten non-A- non-B Schaltzellen geprüft. Die während der Projektförderung abgeschlossene Untersuchung der Regeneration tubulärer Zellen mittels intravitaler Multiphotonenmikroskopie zeigte, dass PDGFRß-positive interstitielle Zellen zum Ort einer lokalen Schädigung des proximalen Tubulus migrieren, den betroffenen Abschnitt des Tubulus umschließen und den epithelialen Regenerationsprozess unterstützen. Entsprechend war eine Blockade des PDGFRß-Rezeptors durch Trapidil mit einer verminderten Migration und einer verzögerten und reduzierten strukturellen und funktionellen Regeneration von Zellen des proximalen Tubulus verbunden. Im Folgenden wurde die beobachtete Migration interstitieller Zellen analysiert. Nach erstmaliger Etablierung einer Isolations- und Kultivierungsmethode für PDGFRß-positive interstitielle Zellen wurden folgende Kardinalbefunde erhoben: PDGFRß-positive interstitielle Zellen kommunizieren über Gap Junctions, die aus Connexin-32 aufgebaut sind, und leiten so Calciumsignale weiter. Ein Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration interstitieller Zellen, ausgelöst u.a. durch Aktivierung des PDGFß-Rezeptors, initiiert die chemotaktisch vermittelte Migration interstitieller Zellen zum Ort einer tubulären Schädigung. Chemotaktische Agentien (z.B. PDGF-DD und Hyaluronsäure), deren Freisetzung durch geschädigte tubuläre Epithelien bereits beschrieben wurden, dürften eine zielgerichtete Migration aktivierter renaler interstitieller Zellen zum Ort der Schädigung vermitteln (Ergebnisse von Migrationsassays an isolierten PDGFRß-positive interstitielle Zellen). Aufbauend auf den Befunden des geförderten Projekts wird jetzt die Hypothese geprüft, dass eine pharmakologische Beeinflussung der Migration PDGFRß-positiver interstitieller Zellen endogene Regenerationsprozesse der Niere stimulieren kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cellular Origin and Functional Relevance of Collagen I Production in the Kidney. J Am Soc Nephrol. 29(7):1859-1873, 2018
Buchtler S, Grill A, Hofmarksrichter S, Stöckert P, Schiechl-Brachner G, Gomez M, Neumayer S, Schmidbauer K, Talke Y, Klinkhammer B, Boor P, Medvinsky A, Renner K, Castrop H, Mack M
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Renal Interstitial Platelet-Derived Growth Factor Receptor-β Cells Support Proximal Tubular Regeneration. J Am Soc Nephrol. 29(5):1383- 1396, 2018
Schiessl IM, Grill A, Fremter K, Steppan D, Hellmuth MK, Castrop H
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The Role of Renal Interstitial Cells in Proximal Tubular Regeneration. Nephron. 141(4):265- 272, 2019
Castrop H.
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Long-Term Cell Fate Tracking of Individual Renal Cells Using Serial Intravital Microscopy. Methods Mol Biol. 2150:25-44, 2020
Schiessl IM, Fremter K, Burford JL, Castrop H, Peti-Peterdi J
