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Regulation der ATP/Adenosin Achse durch die Ektonukleotidasen CD39 und CD73 im Kontext der Sepsis

Antragstellerin Dr. Anne Rissiek
Fachliche Zuordnung Anästhesiologie
Förderung Förderung von 2018 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390917730
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Trotz jahrelanger Forschung ist die Sepsis immer noch eine der schwersten Erkrankungen in der Klinik mit einer hohen Sterblichkeitsrate. Bei der Sepsis kommt es zu einer massiven, unkontrollierten Entzündungsreaktion des durch eingedrungenen Mikroorganismen, welche einen immunparalytischen Zustand auslösen. Als Folge der Zellaktivierung wird Adenosintriphosphat (ATP) aus den Zellen freigesetzt, was zu einer Anhäufung des Entzündungsmoleküls ATP im extrazellulären Raum führt und eine purinerge Signalübertragung sowie Entzündung fördert. Extrazelluläres ATP kann jedoch von den Ektonukleotidasen CD39 und CD73 zu entzündungshemmendem Adenosin (ADO) hydrolysiert werden. Während die Expression von CD39 auf T-Zellen im Zuge der Aktivierung von Immunzellen hochreguliert wird, nimmt die Expression von CD73 an der Zelloberfläche ab, und eine lösliche Form von CD73 kann an Entzündungsherden gefunden werden. Somit wird pro-inflammatorisches ATP in der Nähe von CD39-exprimierenden Immunzellen abgebaut, und die Herunterregulierung von CD73 hebt gleichzeitig die lokale Bildung von entzündungshemmendem ADO auf. Um einen allgemeinen Überblick über die durch Sepsis verursachten Veränderungen im Leukozytenkompartiment zu erhalten, führten wir durchflusszytometrische Analysen an Blutproben von Sepsispatienten durch. Zu diesem Zweck sammelten wir Proben von Sepsis-Patienten, die auf der Intensivstation aufgenommen wurden, und zwei Kontrollgruppen: gesunde Spender (HD) und nichtseptische Intensivpatienten. Wir konnten den allgemeinen Verlust von Lymphozyten im Blut septischer Patienten bestätigen und im Detail analysieren, während gleichzeitig die Zahl der Neutrophilen im Blut anstieg. Insgesamt stellten wir fest, dass Patienten mit Sepsis auf der Intensivstation im Allgemeinen lymphopenisch waren und ihre T-Zellen einen aktivierten Phänotyp aufwiesen, wie die Hochregulierung von CD39 und die Abnahme der Oberflächenexpression von CD73 zeigen. Im T-Zell-Kompartiment stellten wir fest, dass CD8+ T-Zellen bei Intensiv-Sepsis-Patienten im Vergleich zu den beiden Kontrollen einen signifikant geringeren Anteil an naiven und einen höheren Anteil an erschöpften Zellen aufwiesen. Die Phänotypisierungsanalysen deuten darauf hin, dass das CD8+ T- Zell-Kompartiment von Sepsis-Patienten in einen aktivierten/erschöpften Zustand übergeht. Insgesamt haben wir viele Daten von den einzelnen Sepsispatienten, den entsprechenden ICU-Kontrollen und HDs gesammelt. Daher wählten wir einen Teil der erhaltenen durchflusszytometrischen Parameter für eine Dimensionalitätsreduktionsanalyse (UMAP) und eine Clusteranalyse aus. Wir führten die Analysen mit oder ohne den Expressionsdaten von CD39 und CD73 in den Untergruppen durch. Dabei bildeten die Intensivsepsis-Patienten einen gemeinsamen Cluster, unabhängig davon, ob die CD39/CD73-Expressionsdaten einbezogen wurden oder nicht. Bei Einbeziehung der CD39- und CD73-Expressionsdaten für die Untergruppen bildeten die nicht-septischen Intensivpatienten und die gesunden Spender zwei Cluster. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Multiparameter-Durchflusszytometrie-Analysen in Kombination mit UMAP und Clustering-Analysen das Potenzial haben, Patienten zu identifizieren, die in den nächsten Tagen eine Sepsis entwickeln könnten, und somit die Möglichkeit für frühzeitige Präventionsmaßnahmen bieten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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