Die Bedeutung des Hedgehog-Signalwegs im Alterungsprozess und für die Neuroprotektion in Drosophila
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Anstieg unserer Lebenserwartung wird begleitet durch eine dramatische Zunahme von altersbedingten Erkrankungen, insbesondere auch neurodegenerative Erkrankungen, wie z.B. die Alzheimer-Krankheit, die zu einer erhöhten Mortalität führen. Dabei spielt das individuelle Absterben neuronaler und glialer Zellen im Gehirn, die nicht mehr ersetzt werden können, eine wesentliche Rolle. Die für das Überleben dieser Zellen wichtigen Mechanismen sind vielfältig und die Bedeutung wichtiger Signalwege an diesem Prozess sind noch größtenteils unbekannt. Viele der im Laufe der Entwicklung notwendigen Signalwege, wie z.B. der Hedgehog (Hh)-Signalweg, sind auch noch im adulten Körper aktiv, deren Bedeutung für die Vitalität von Zellen ist jedoch erst rudimentär untersucht, wenn überhaupt. Das Ziel dieses Projektes war es, die Bedeutung des Hedgehog-Signalwegs für die Integrität des adulten Gehirns und dessen Einfluss auf die Lebensdauer der Tiere zu untersuchen. Hh wurde gezielt ausgesucht, da wir zeigen konnten, dass, in Drosophila melanogaster, ohne Hh eine deutliche Abnahme der Lebensdauer der Fliegen auftritt, assoziiert mit neuronalen Defekten im Gehirn, während eine zusätzliche Aktivierung von Hh zu einer deutlichen Verlängerung der Lebensdauer führt. Auf der Suche nach den molekularen Ursachen konnten wir nachweisen, dass in Gliazellen durch Hh Chaperone aktiviert werden, die für die Faltung neuer Proteine und für die Verhinderung von Proteinaggregaten in den Zellen eine wichtige Rolle spielen. Damit konnte gezeigt werden, dass der Einfluss von Hh auf die Proteostase in adulten Neuronen und Gliazellen sowohl für die funktionale Integrität des Gehirns wie auch für das Überleben und die Lebensdauer der adulten Tiere eine wichtige Rolle spielt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The role of Hh signalling in proteostasis in the adult Drosophila nervous system Abstract at the European Drosophila Neurofly conference 2018
Juan A. Navarro; Mathias Rass;rew Rallis; Laura Gizler; Pascal P. Thérond & Stephan Schneuwly
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Hedgehog signalling modulates lifespan determination and glial proteostasis Abstract and oral presentation at the European Drosophila Research Conference 2019
Andrew Rallis; Juan A. Navarro; Mathias Rass; Amélie Hu; Serge Birman; Stephan Schneuwly & Pascal P. Thérond
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Hedgehog Signaling Modulates Glial Proteostasis and Lifespan. Cell Reports, 30(8), 2627-2643.e5.
Rallis, Andrew; Navarro, Juan A.; Rass, Mathias; Hu, Amélie; Birman, Serge; Schneuwly, Stephan & Thérond, Pascal P.
