Entschlüsselung der molekularen Netzwerke, die das neurogene Potenzial von Astrozyten im erwachsenen Mausgehirn bestimmen

• Antragsteller: Dr. Michael Ratz
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390962667

Das erwachsene Gehirn von Säugetieren enthält spezialisierte Astrozyten, die als neuronale Stammzellen fungieren und dazu in der Lage sind, funktionelle Neuronen während des gesamten Lebens zu erzeugen. Aufgrund der anatomischen Beschränkung der konstitutiven erwachsenen Neurogenese auf wenige neurogene Regionen hat das Gehirn jedoch nur eine begrenzte Fähigkeit zur Regeneration. Es wurde vor kurzem entdeckt, dass Astrozyten im Striatum von erwachsenen Mäusen eine intrinsische Fähigkeit besitzen, neue Neuronen in vivo nach dem Schlaganfall oder der Beseitigung des Notch-Signalwegs zu erzeugen. Während die Induktion der Neurogenese aus striatalen Astrozyten auf lange Sicht neue Wege für die Hirnreparatur bieten könnte, müssen die molekularen und zellulären Mechanismen, welche den Prozess bestimmen, zuerst untersucht werden. Ich schlage hier die Verweunding innovativer molekularer Werkzeuge vor, um die zell-intrinsischen und extrazellulären Netzwerke zu untersuchen, die die Entscheidungen von striatalen Astrozyten in vivo bestimmen. Zuerst werde ich eine innovative Lösung zur Kombination von CRISPR-basierten endogenen Barcoding mit in situ Einzelzell-RNA-Sequenzierung anbieten. Zweitens werde ich diesen Ansatz verwenden, um den Stammbaum von Astrozyten zu rekonstruieren und die zugrunde liegenden Transkriptionsnetzwerke innerhalb eines anatomischen Kontextes zu identifizieren. Drittens, auf der Grundlage der erhaltenen Einsichten, werde ich in vivo CRISPR-Gene Editing im Hirn erwachsener Mäuse einsetzen, um die molekulare Logik der zugrunde liegenden Entscheidungen in striatalen Astrozyten zu manipulieren. Mein Ansatz wird einen umfassenden Überblick über die molekularen und zellularen Netzwerke geben, welche über die in vivo Neurogenese von striatalen Astrozyten bestimmen und beabsichtigt, neue Wege für neuronale Reparaturstrategien zu schaffen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Professor Dr. Jonas Frisén