Attraktion und Funktion angeborener Immunzellen bei Hirnschädigung

• Antragsteller: Professor Dr. Ralf Stumm
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390971908

Schlaganfälle verursachen schwerwiegende Hirnschäden und viele Patienten leiden lange an schlechter Regeneration. Das Chemokin CXCL12 wurde vielfach mit der Reorganisation geschädigter Gewebe inklusive Hirngewebe in Verbindung gebracht. Es wird konstitutiv von zerebrovaskulären Endothelzellen exprimiert und nach Hirnschädigung in den verletzten Regionen stark heraufreguliert. Obwohl zahlreiche Immunzellen, welche den CXCL12-Rezeptor CXCR4 exprimieren, zu Hirnläsionen rekrutiert werden, ist ein kausaler Zusammenhang zwischen zerebraler CXCL12 Expression und Immunzellrekrutierung nach wie vor nicht ausreichend gesichert. Hier konzentrieren wir uns auf CXCR4 exprimierende Zellen des angeborenen Immunsystems, nämlich angeborene lymphatische Zellen (innate lymphoid cells, ILC) und dem Knochenmark entstammende Makrophagen (bone marrow-derived macrophages, BMdM). ILC wurden erst kürzlich beschrieben, weshalb noch sehr wenig über ihre Rolle bei Hirnschädigung bekannt ist. Auch die Funktion der BMdM, speziell im verletzten Gehirn, ist noch unklar, weil es so gut wie unmöglich ist, sie von reaktiven Mikrogliazellen zu unterscheiden. Wir haben eine neue fate mapping Strategie entwickelt, die es uns ermöglicht, spezifisch einwandernde BMdM zu identifizieren, ohne dabei residente Mikroglia zu markieren. Zudem haben wir genetische Mausmodelle etabliert, um mit dem CXCL12/CXCR4-Signalweg in den beteiligten Zellen zu interferieren. Dank dieser einzigartigen Werkzeuge sind wir in der Lage, an etablierten Modellen der fokalen zerebralen Ischämie örtliche und räumlichen Muster der Rekrutierung von Zellen des angeborenen Immunsystems darzustellen, ihre Interaktion zu erfassen und die Beteiligung von CXCL12 an der Schädigung und funktionellen Erholung zu studieren. Dieses Projekt wird neue Einsichten in fundamentale Immunprozesse beim Schlaganfall gewähren und dadurch die Entwicklung fokussierter Behandlungsstrategien erleichtern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Dr. Serge van de Pavert, Ph.D.