Entwicklung von Nicht-Kohlenhydrat Glykomimetika für bakterielle Lektine

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Rademacher; Professor Dr. Alexander Titz
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390973730

Kohlenhydrat-Protein-Wechselwirkungen sind häufig an Schlüsselstellen von biologischen Prozessen beteiligt, wie der Befruchtung von Eizellen, der Rekrutierung von Immunzellen in Gewebe, aber auch bei Infektionsprozessen, bei Entzündungen, bei der Tumormetastasierung und anderen pathophysiologischen Konditionen. Pathogene Mikroorganismen, z. B. Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten, haben verschiedene Strategien entwickelt, um Zuckerstrukturen auf menschlichem Gewebe spezifisch zu erkennen oder diese für den Zelleintritt zu nutzen. Beispiele für Proteine in solchen Erkennungsprozessen können Viruskapselproteine sein, Adhäsine auf der Spitze von bakteriellen Pili, aber auch lösliche Lektine oder Kohlenhydrat-bindende Domänen von Enzymen oder Toxinen. Die Kohlenhydrat-Bindestellen dieser Proteine sind spezifisch für Glykane auf menschlichem Epithel wie zum Beispiel den Oligosacchariden des ABO- oder des Lewis-Blutgruppensystems. Substanzen, die diese Bindeprozesse modulieren oder blockieren können, sind daher von hohem therapeutischem Interesse bei Infektionskrankheiten. Darüber hinaus können menschliche Lektine, die z. B. bei der Metastasierung von Krebszellen oder bei chronischen Autoimmunerkrankungen Schlüsselrollen einnehmen, in derselben Weise als Zielstrukturen für eine Therapie dienen. Die Forschung und Entwicklung solcher Inhibitoren ist daher von sehr großem Interesse. Dieses Projekt beschäftigt sich mit dem Gebiet der noch in großem Maße unerforschten nicht-Kohlenhydrat Glykomimetika als potentiellen Therapeutika. Solche Glykomimetika haben zahlreiche Vorteile gegenüber bisherigen von Kohlenhydraten abgeleiteten Strukturen z. B. in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik sowie der synthetischen Zugänglichkeit in industriellem Maßstab. Am Beispiel dreier bakterieller Lektine als Zielstrukturen plant das Konsortium aus zwei französischen und zwei deutschen Partnern die Entwicklung eines allgemein anwendbaren Konzepts zur Entwicklung von Lektininhibitoren. In einem Drei-Säulen-Ansatz werden computer-gestützte Verfahren, NMR Fragment-basierte Screeningmethoden und biochemische Verfahren eingesetzt, um insgesamt fünf komplementäre Bibliotheken auf Aktivitäten zu testen. Die resultierenden Hits werden anschließend mittels strukturbasierter Methoden sowie anhand thermodynamischer und kinetischer Parameter charakterisiert und optimiert. Zudem ist eine Präsentation dieser optimierten Leitstrukturen auf multivalenten Trägern, für den Fall nicht hinreichend aktiver monovalenter Leitstrukturen, geplant. Dieses Projekt zielt auf die Entwicklung einer allgemein anwendbaren Methodik im bis dato wissenschaftlich vernachlässigten Bereich der nicht-Kohlenhydrat Lektininhibitoren ab. Nach erfolgreicher Etablierung und Validierung des Prozesses anhand der drei diversen Beispiellektine, soll diese Methodik allgemein anwendbar sein und Verwendung bei anderen mikrobiellen oder humanen Lektinen mit hohem therapeutischem Interesse finden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Dr. Anne Imberty; Dr. Didier Rognan