Nanoskalige Signaturen in der Organisation synaptischer Diversität

• Antragsteller: Professor Dr. Stephan J. Sigrist
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391076133

Die funktionelle Diversität synaptischer Verschaltungen spielt eine entscheidende Rolle für Prozessierung und Kodierung sensorischen Informationen im Gehirn. Dennoch bleiben die molekularen und biophysikalischen Hintergründe dieser synaptischen Diversität weitgehend unverstanden. Wir vermuten, dass nanoskalige Variationen in sowohl Anzahl als auch Toplogie von sowohl Gerüst- und Fusioproteinen der aktiven Zone sowie von Proteinen, die direkt die Fusion synaptischer Vesikel steuern, diese funktionale synaptische Diversität organisieren. Wir werden im somatosensorischen Kortex und Cerebellum der Maus molekulare und biophysikalische Mechanismen identifizieren, die der Vielfalt der hemmenden und exzitatorischen Synapsen (starke und schwache Synapsen) zugrunde liegen, und damit für sensorische Wahrnehmung verantwortlich sind. Viele Kandidatenmoleküle, die das synaptische Verhalten beeinflussen, wurden im Drosophila-Modellsystem identifiziert. Im diesem Projekt schlagen wir vor, eine hochauflösende Abbildung von synaptischen Molekülen zu erstellen, um ihre Bindungspartner zu identifizieren und ihre nanoskalige Architektur ("molekularer Fingerabdruck") zu charakterisieren, die letztlich den Abstand zwischen Kalziumkanälen und synaptischen Vesikeln definiert. Um eine Struktur-Funktions-Beziehung aufzubauen, werden wir die Kopplungsabstände anhand von Kombinationen optischer und biophysikalischer Ansätze auf Ebene einzelner Boutons abschätzen. Schließlich werden kausale Experimente durch genetische Manipulation (Crisper / Cas9-System) von Schlüsselprotein der aktiven Zone durchgeführt, um die spezifische Rolle von Gerüstproteinen bei der Definition der Kopplungsdistanz zu untersuchen. Wir erwarten, allgemeine molekulare Regeln zu definieren, die beitragen die funktionale synaptische Diversität im Gehirn zu definieren. Wegen der Beteiligung von präsynaptischen Proteinen an Krankheiten des Gehirns und der molekularen Natur unserer Studie wird diese Forschung auch eine Grundlage für therapeutische Interventionen in der Zukunft bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Dr. Alberto Bacci