Rolle des zellulären Metabolismus von Tregs für die Kontrolle chronisch-inflammatorischer Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Tim Dominik Sparwasser
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391241754

Der zelluläre Metabolismus von Immunzellen hat sich zu einem neuen, zentralen Forschungsfeld in der Immunologie entwickelt. So müssen beispielsweise konventionelle T Zellen ihren Metabolismus für eine optimale Aktivierung vom oxidativen Stoffwechsel auf aerobe Glykolyse umstellen. CD4+Foxp3+ regulatorische T Zellen (Tregs) spielen eine essentielle Rolle in der Kontrolle von autoimmun bzw. chronisch entzündlichen Erkrankungen. Die Stoffwechselwege in Tregs sind unzureichend charakterisiert, publizierte Daten zum Kohlenhydrat- und Lipidmetabolismus sind z.T. widersprüchlich. Im Rahmen dieses Projektes werden wir insbesondere die Rolle des Glukose- und Fettsäure-metabolismus für die Homöostase und Funktion der Tregs untersuchen. Zuerst werden wir die metabolischen Merkmale von aktivierten und nicht-aktivierten Tregs aus lymphatischen versus nicht-lymphatischen Geweben vergleichen. Ebenso werden wir den Einfluss verschiedener Arten von chronischen Entzündungen (wie fettreiche Ernährung, Krebs, Autoimmunität oder chronische Infektion) auf den Stoffwechsel von Tregs in bestimmten Organen analysieren. Diese Daten werden uns einen umfassenden Überblick über die metabolischen Funktionen von Tregs je nach Herkunft, Aktivierungsstatus, Gewebe-Lokalisierung und entzündlicher Umgebung erschließen. Unsere Hypothese, dass Tregs ihren Stoffwechsel abhängig von externen Signalen und der Umgebung ändern, bietet eine Erklärung für die bestehenden Kontroversen in der Literatur. Darüber hinaus haben wir neue, einzigartige genetische Mausmodelle generiert, die es erstmals erlauben, konditional Treg-spezifisch wichtige Gene im Glukose- und Lipid-Stoffwechsel auszuschalten. Dadurch werden wir besser verstehen, wie die verschiedenen Aspekte des Glukose- und Fettsäurestoffwechsels insbesondere die Biologie der Tregs in verschiedenen Geweben beeinflussen und damit ihre Fähigkeit, Entzündungen zu kontrollieren. Wir werden die Rolle kritischer metabolischer Moleküle für die Entwicklung der spontanen Autoimmunität und anderer chronisch-entzündlicher Prozesse evaluieren. Im letzten Teil des Projektes werden wir unsere konditionalen Knock-out-Mäuse verwenden, um den Wirkmechanismus von Metformin, ein verbreitetes Medikament zur Regulierung des zellulären Stoffwechsels bei Typ 2 Diabetes Patienten, aufzuschlüsseln. Da Metformin auch eine immunregulierende Wirkung hat, werden wir prüfen, ob die therapeutische Wirkung durch einen direkten Effekt auf Tregs zurückzuführen ist. Insgesamt erwarten wir aus diesem Projekt wichtigen Informationen wie Veränderungen im zellulären Metabolismus die Fähigkeit von Tregs zur Kontrolle verschiedener Autoimmunerkrankungen und anderer chronisch-entzündlicher Krankheiten beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Luciana Berod, Ph.D.
• Kooperationspartner: Dr. Benoit Salomon; Professor Dr. Benoit Viollet