Celluar metabolism of Treg in the control of chronic inflammatory diseases
Final Report Abstract
Die regulatorischen T-Zellen (Tregs) sind immunsupressive Zellen, die eine wichtige Rolle bei der Erhaltung des immunologischen Gleichgewichts und der Immuntoleranz spielen. Sie sind zum einen in der Lage entzündliche Erkrankungen zu kontrollieren gleichzeitig können sie die Entstehung von Krebs begünstigen, indem sie die Anti-Tumor Immunität herunterregulieren. Die Funktion der Tregs ist von unterschiedlichen metabolischen Faktoren abhängig, die sich je nach Krankheitsbild unterscheiden. Ziel unserer Untersuchungen war es die metabolischen Eigenschaften der Tregs in unterschiedlichen Krankheitskontexten zu untersuchen. Es sollte insbesondere untersucht werden welche Rolle der Glukoseund der Lipid-Metabolismus für die Funktion der Tregs und die Erhaltung der Homöostase spielen. Um diese Fragen zu adressieren, haben wir konditionale Knock-out Mäuse generiert, denen Gene fehlen, die wichtige Schlüsselstellen für den Glukose- und Lipidmetabolismus darstellen. Zu diesen Schlüsselgenen gehören AMPK (AMP-aktivierte Proteinkinase), mTOR (mechanistic target of Rapamycin), ACC1 (Acetyl CoA Carboxylase) oder Cpt1 (Carnitine palmitoyltransferase I). Die Untersuchung der Immunantworten in den Mäusen erfolgte sowohl unter gesunden Bedingungen als auch unter chronischen Entzündungsbedingungen wie der Experimentellen autoimmunen Enzephalitis (EAE), bei Krebs und bei einer Kolitis. Anhand dieser genetischen Modelle, denen spezifische Gene des Zellstoffwechsels in den Tregs fehlen, konnten wir die Auswirkungen dieser Treg-Veränderung auf den Phänotyp der Mäuse als auch auf den Erkrankungsverlauf untersuchen. Unsere Analysen zeigten, dass die Deletion von mTOR in den Tregs eine gravierende Entzündung hervorruft, die viele Organe betrifft. Es zeigte sich, dass die mTOR-Expression sowohl kritisch für die Treg-Stabilität als auch für die Migration in die nicht-lymphatischem Organe ist. Zudem fanden wir heraus, dass die in den Tumor-infiltrierten Tregs einen spezifischen Metabolismus aufweisen, der womöglich durch den Energiestress beeinflusst wird. Unsere Analysen zeigten, dass Tregs in dem Fettgewebe und der Haut zunächst ihren Stoffwechsel ändern müssen, bevor sie diese Gewebe besiedeln können. Zudem besitzen Tregs spezielle Fähigkeiten, um die Energie aus Zucker und Fetten zu nutzen. Unsere Erkenntnisse bilden die Basis für weitere Forschungsvorhaben die vermutlich in zwei Richtungen gehen werden. Zum einen könnte der Nachweis, dass die AMPK-Aktivität für die Treg-Biologie in der Tumorumgebung wichtig ist, entscheidend sein. Zum anderen der Nachweis, dass die LKB1-Aktivität für die Differenzierung der Tregs notwendig ist. Unsere Ergebnisse zeigten auch, dass ACC2 und Cpt1a für die Entwicklung der Tregs verzichtbar sind, die Hemmung von ACC1 hingegen fördert die Differenzierung und auch die Stabilität der iTregs. Auf mechanistischer Ebene konnten wir zeigen, dass ein Link zwischen der Fettsäuresynthese und der epigenetischen Regulation der Treg-Entwicklung besteht. Erkenntnisse, die auch für die Entwicklung von Immuntherapien hilfreich sein könnten. Neben einem besseren Verständnis der Rolle des zellulären Metabolismus in Tregs, zeigten unsere Untersuchungen zudem, dass die ACC-abhängige Fettsäuresynthese in den T-Zellen einen entscheidenden Mechanismus zur Bekämpfung einer Mykobakterieninfektion darstellt.
Publications
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