Untersuchung der Auswirkungen einer natürlichen Gain-of-Function-Substitution im porcinen Glukokortikoid-Rezeptor auf die Regulation der HPA-Achse, den Glukokortikoid-Rezeptor-Signalweg und auf die Stressreaktivität

• Antragsteller: Dr. Eduard Murani
• Fachliche Zuordnung: Tierzucht, Tierernährung, Tierhaltung
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391382814

Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA Achse) spielt eine zentrale Rolle bei der Anpassung an Stress, indem sie die behavioralen, endokrinen und Immunantworten koordiniert. Eine adäquate Aktivierung und rechtzeitige Beendigung der HPA-Achsen-Reaktion auf Stress, insbesondere die Freisetzung von Glukokortikoiden als Haupteffektor-Hormone, reduziert die biologischen Kosten von Stress und damit deren negativen Einfluss auf die Leistung und Gesundheit von Nutztieren.In vorherigen Untersuchungen haben wir eine einzigartige, natürliche Gain-of-Function Substitution Ala610Val im porcinen Glukokortikoid-Rezeptor (GRAla61Val) identifiziert. Der Glukokortikoid-Rezeptor (GR), ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, vermittelt die physiologische Wirkung von Glukokortikoiden und spielt eine zentrale Rolle bei der Rückkopplungsregulation der HPA-Achse. Wir konnten zeigen, dass die GRAla61Val-Substitution die Aktivität der gesamten HPA-Achse signifikant herunterreguliert. Es bleibt zu erforschen, wie sich die, durch die GRAla61Val-Substitution bedingten, neuroendokrinen Veränderungen auf die Stressempfindlichkeit und somit auf die Leistung und die Gesundheit in Belastungssituationen auswirken. Insbesondere gibt es trotz der hohen Relevanz der GR-Signalwirkung in pathophysiologischen Bedingungen keine Erkenntnisse über die Auswirkungen von GRAla610Val und von GR-Hypersensitivität im Allgemeinen auf die Bewältigung von immunologischen Stressoren und auf die therapeutische Wirksamkeit von Glukokortikoid-basierten Arzneimitteln in diesem Zusammenhang.Dieses Forschungsvorhaben hat daher zum Ziel, den Einfluss von GRAla610Val auf die zeitliche Dynamik der physiologischen Reaktionen auf einen Endotoxin (LPS) Challenge als Modell einer akuten bakteriellen Infektion und Entzündung zu erforschen. Darüber hinaus soll dieser Immun-Challenge genutzt werden, um zu untersuchen, ob die von GRAla610Val induzierte GR-Hypersensitivität zu einer höheren Empfindlichkeit der Träger auf exogene Glukokortikoide in vivo führt. Um die beobachteten phänotypischen Konsequenzen von GRAla610Val besser zu verstehen und neue Einblicke in die Regulation der HPA-Achse und den GR-Signalweg zu gewinnen, werden die durch GRAla610Val hervorgerufenen Genexpressionsänderungen im zentralen Zweig der HPA-Achse und in relevanten Glukokortikoid-Zielgeweben (mononukleäre Zellen des peripheren Blutes, Leber) mittels holistischer Transkriptom-Analysen erforscht.Neben der Erweiterung des aktuellen Wissens über die Biologie der HPA-Achse beim Schwein und die Auswirkungen von GR-Hypersensitivität im Allgemeinen, werden die Projektergebnisse einen Beitrag zur Verbesserung der Resilienz gegenüber Stressoren und auch zur Verbesserung der Glukokortikoid-basierten Therapie von inflammatorischen Erkrankungen leisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen