Kombinierte biochemische und biophysikalische Biomarker in der Bildgebung zur Charakterisierung des Stoffwechsels und Therapieansprechens von Tumoren

• Antragsteller: Professor Dr. Franz Schilling
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391523415

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Biomarker in der Bildgebung ermöglichen eine umfassende funktionale, physiologische, metabolische, zelluläre und molekulare Charakterisierung von Geweben, welche über die Darstellung anatomischer Strukturen hinausgeht. Für Tumorpatienten fehlen derzeit weitgehend spezifische nicht-invasive Bildgebungs-Strategien für die Früherkennung, die Phänotypisierung und die Bewertung der Therapieanwendung der Tumore, weshalb dringender Bedarf für die Entwicklung fortgeschrittener Technologien besteht. Ziel dieses Projektes war es, zwei bildgebende Verfahren zu entwickeln, um den extrazellulären pH-Wert und die Membranpermeabilität in Tumoren nicht-invasiv zu messen. Mit der pH- Bildgebung haben wir die saure Tumormikroumgebung, die durch anormalen Stoffwechsel verursacht wird, charakterisiert und deren Zusammenhang mit der Aggressivität von Tumoren untersucht. Zweitens haben wir geprüft, ob eine Bildgebung der Membranpermeabilität Rückschlüsse auf frühe Stadien des Zelltods zulässt, wodurch frühzeitig beurteilt werden könnte, ob ein Medikament wirkt, bevor eine anatomische Reduktion der Tumorgröße nachweisbar ist. Insbesondere haben wir die derzeitigen Methoden für die nicht-invasive MRT pH-Bildgebung mit der Einführung von hyperpolarisierter 13C-markierter [1,5-13C2]Z-OMPD und neuen MRT-Pulssequenzen für die pH-Bildgebung verbessert. Wir haben schnellere und empfindlichere Protokolle für MRT-Messungen der Membranpermeabilität in vitro und in vivo entwickelt, die eine Darstellung der zugehörigen Messgröße „apparent exchange rate“ (AXR) ermöglichen. Die Durchführbarkeit beider Methoden für die klinische Anwendung wurde durch AXR-Messungen bei menschlichen Patienten und pH-Bildgebung bei Katzen in einem klinischen Scanner nachgewiesen. Sowohl die pH- als auch die AXR-Bildgebung können dazu beitragen, die Tumorbiologie besser zu verstehen und dadurch den metabolischen Phänotyp eines Tumors zu charakterisieren und ein frühes Ansprechen einer Behandlung nicht-invasiv zu erkennen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Ab Initio Simulation of pH-Sensitive Biomarkers in Magnetic Resonance Imaging. The Journal of Physical Chemistry A, 122(40), 7983-7990.
  Köcher, Simone S.; Düwel, Stephan; Hundshammer, Christian; Glaser, Steffen J.; Schilling, Franz; Granwehr, Josef & Scheurer, Christoph
  
• Hyperpolarized Amino Acid Derivatives as Multivalent Magnetic Resonance pH Sensor Molecules. Sensors, 18(2), 600.
  Hundshammer, Christian; Düwel, Stephan; Ruseckas, David; Topping, Geoffrey; Dzien, Piotr; Müller, Christoph; Feuerecker, Benedikt; Hövener, Jan B.; Haase, Axel; Schwaiger, Markus; Glaser, Steffen J. & Schilling, Franz
  
• Acquisition strategies for spatially resolved magnetic resonance detection of hyperpolarized nuclei. Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine, 33(2), 221-256.
  Topping, Geoffrey J.; Hundshammer, Christian; Nagel, Luca; Grashei, Martin; Aigner, Maximilian; Skinner, Jason G.; Schulte, Rolf F. & Schilling, Franz
  
• pH Dependence ofT1for13C‐Labelled Small Molecules Commonly Used for Hyperpolarized Magnetic Resonance Imaging. ChemPhysChem, 20(6), 798-802.
  Hundshammer, Christian; Grashei, Martin; Greiner, Alexandra; Glaser, Steffen J. & Schilling, Franz
  
• Dynamic 2D and 3D mapping of hyperpolarized pyruvate to lactate conversion in vivo with efficient multi‐echo balanced steady‐state free precession at 3 T. NMR in Biomedicine, 33(6).
  Müller, Christoph A.; Hundshammer, Christian; Braeuer, Miriam; Skinner, Jason G.; Berner, Stephan; Leupold, Jochen; Düwel, Stephan; Nekolla, Stephan G.; Månsson, Sven; Hansen, Adam E.; von Elverfeldt, Dominik; Ardenkjaer‐Larsen, Jan H.; Schilling, Franz; Schwaiger, Markus; Hennig, Jürgen & Hövener, Jan‐Bernd
  
• Hyperpolarized 13C pyruvate magnetic resonance spectroscopy for in vivo metabolic phenotyping of rat HCC. Scientific Reports, 11(1).
  Bliemsrieder, Elisabeth; Kaissis, Georgios; Grashei, Martin; Topping, Geoffrey; Altomonte, Jennifer; Hundshammer, Christian; Lohöfer, Fabian; Heid, Irina; Keim, Dominik; Gebrekidan, Selamawit; Trajkovic-Arsic, Marija; Winkelkotte, A. M.; Steiger, Katja; Nawroth, Roman; Siveke, Jens; Schwaiger, Markus; Makowski, Marcus; Schilling, Franz & Braren, Rickmer
  
• Hyperpolarized 13C Spectroscopy with Simple Slice-and-Frequency-Selective Excitation. Biomedicines, 9(2), 121.
  Topping, Geoffrey J.; Heid, Irina; Trajkovic-Arsic, Marija; Kritzner, Lukas; Grashei, Martin; Hundshammer, Christian; Aigner, Maximilian; Skinner, Jason G.; Braren, Rickmer & Schilling, Franz
  
• pH Dependence of T2 for Hyperpolarizable 13C-Labelled Small Molecules Enables Spatially Resolved pH Measurement by Magnetic Resonance Imaging. Pharmaceuticals, 14(4), 327.
  Grashei, Martin; Hundshammer, Christian; van Heijster, Frits H. A.; Topping, Geoffrey J. & Schilling, Franz
  
• Conversion of Hyperpolarized [1-13C]Pyruvate in Breast Cancer Cells Depends on Their Malignancy, Metabolic Program and Nutrient Microenvironment. Cancers, 14(7), 1845.
  Grashei, Martin; Biechl, Philipp; Schilling, Franz & Otto, Angela M.
  
• Functional noninvasive detection of glycolytic pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer & Metabolism, 10(1).
  Heid, Irina; Münch, Corinna; Karakaya, Sinan; Lueong, Smiths S.; Winkelkotte, Alina M.; Liffers, Sven T.; Godfrey, Laura; Cheung, Phyllis F. Y.; Savvatakis, Konstantinos; Topping, Geoffrey J.; Englert, Florian; Kritzner, Lukas; Grashei, Martin; Tannapfel, Andrea; Viebahn, Richard; Wolters, Heiner; Uhl, Waldemar; Vangala, Deepak; Smeets, Esther M. M. ... & Siveke, Jens T.
  
• Prediction of multiple pH compartments by deep learning in magnetic resonance spectroscopy with hyperpolarized 13C-labelled zymonic acid. EJNMMI Research, 12(1).
  Fok, Wai-Yan Ryana; Grashei, Martin; Skinner, Jason G.; Menze, Bjoern H. & Schilling, Franz
  
• In Vivo Metabolic Imaging of [1‐13C]Pyruvate‐d3 Hyperpolarized By Reversible Exchange With Parahydrogen**. Angewandte Chemie International Edition, 62(36).
  de Maissin, Henri; Groß, Philipp R.; Mohiuddin, Obaid; Weigt, Moritz; Nagel, Luca; Herzog, Marvin; Wang, Zirun; Willing, Robert; Reichardt, Wilfried; Pichotka, Martin; Heß, Lisa; Reinheckel, Thomas; Jessen, Henning J.; Zeiser, Robert; Bock, Michael; von Elverfeldt, Dominik; Zaitsev, Maxim; Korchak, Sergey; Glöggler, Stefan ... & Schmidt, Andreas B.
  
• New Horizons in Hyperpolarized 13C MRI. Molecular Imaging and Biology, 26(2), 222-232.
  Chaumeil, Myriam M.; Bankson, James A.; Brindle, Kevin M.; Epstein, Shdema; Gallagher, Ferdia A.; Grashei, Martin; Guglielmetti, Caroline; Kaggie, Joshua D.; Keshari, Kayvan R.; Knecht, Stephan; Laustsen, Christoffer; Schmidt, Andreas B.; Vigneron, Daniel; Yen, Yi-Fen & Schilling, Franz
  
• Parahydrogen-Polarized Fumarate for Preclinical in Vivo Metabolic Magnetic Resonance Imaging. Journal of the American Chemical Society, 145(10), 5960-5969.
  Gierse, Martin; Nagel, Luca; Keim, Michael; Lucas, Sebastian; Speidel, Tobias; Lobmeyer, Tobias; Winter, Gordon; Josten, Felix; Karaali, Senay; Fellermann, Maximilian; Scheuer, Jochen; Müller, Christoph; van Heijster, Frits; Skinner, Jason; Löffler, Jessica; Parker, Anna; Handwerker, Jonas; Marshall, Alastair; Salhov, Alon ... & Knecht, Stephan
  
• Parahydrogen‐Polarized [1‐13C]Pyruvate for Reliable and Fast Preclinical Metabolic Magnetic Resonance Imaging. Advanced Science, 10(30).
  Nagel, Luca; Gierse, Martin; Gottwald, Wolfgang; Ahmadova, Zumrud; Grashei, Martin; Wolff, Pascal; Josten, Felix; Karaali, Senay; Müller, Christoph A.; Lucas, Sebastian; Scheuer, Jochen; Müller, Christoph; Blanchard, John; Topping, Geoffrey J.; Wendlinger, Andre; Setzer, Nadine; Sühnel, Sandra; Handwerker, Jonas; Vassiliou, Christophoros ... & Schwartz, Ilai
  
• PD-1 instructs a tumor-suppressive metabolic program that restricts glycolysis and restrains AP-1 activity in T cell lymphoma. Nature Cancer, 4(10), 1508-1525.
  Wartewig, Tim; Daniels, Jay; Schulz, Miriam; Hameister, Erik; Joshi, Abhinav; Park, Joonhee; Morrish, Emma; Venkatasubramani, Anuroop V.; Cernilogar, Filippo M.; van Heijster, Frits H. A.; Hundshammer, Christian; Schneider, Heike; Konstantinidis, Filippos; Gabler, Judith V.; Klement, Christine; Kurniawan, Henry; Law, Calvin; Lee, Yujin; Choi, Sara ... & Ruland, Jürgen
  
• Repeatability and reproducibility of apparent exchange rate measurements in yeast cell phantoms using filter-exchange imaging. Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine, 36(6), 957-974.
  Schillmaier, Mathias; Kaika, Athanasia; Topping, Geoffrey J.; Braren, Rickmer & Schilling, Franz
  
• Simultaneous magnetic resonance imaging of pH, perfusion and renal filtration using hyperpolarized 13C-labelled Z-OMPD. Nature Communications, 14(1).
  Grashei, Martin; Wodtke, Pascal; Skinner, Jason G.; Sühnel, Sandra; Setzer, Nadine; Metzler, Thomas; Gulde, Sebastian; Park, Mihyun; Witt, Daniela; Mohr, Hermine; Hundshammer, Christian; Strittmatter, Nicole; Pellegata, Natalia S.; Steiger, Katja & Schilling, Franz
  
• Spectrally selective bSSFP using off‐resonant RF excitations permits high spatiotemporal resolution 3D metabolic imaging of hyperpolarized [1‐13C]Pyruvate‐to‐[1‐13C]lactate conversion. Magnetic Resonance in Medicine, 90(3), 894-909.
  Skinner, Jason G.; Topping, Geoffrey J.; Nagel, Luca; Heid, Irina; Hundshammer, Christian; Grashei, Martin; van Heijster, Frits H. A.; Braren, Rickmer & Schilling, Franz
  
• Current methods for hyperpolarized [1‐13C]pyruvate MRI human studies. Magnetic Resonance in Medicine, 91(6), 2204-2228.
  Larson, Peder E. Z.; Bernard, Jenna M. L.; Bankson, James A.; Bøgh, Nikolaj; Bok, Robert A.; Chen, Albert P.; Cunningham, Charles H.; Gordon, Jeremy W.; Hövener, Jan‐Bernd; Laustsen, Christoffer; Mayer, Dirk; McLean, Mary A.; Schilling, Franz; Slater, James B.; Vanderheyden, Jean‐Luc; von Morze, Cornelius; Vigneron, Daniel B. ... & Xu, Duan
  
• Filter‐exchange spectroscopy is sensitive to gradual cell membrane degradation. NMR in Biomedicine, 37(11).
  Kaika, Athanasia; Topping, Geoffrey J.; Nagel, Luca & Schilling, Franz
  
• Quo Vadis Hyperpolarized 13C MRI?. Zeitschrift für Medizinische Physik, 35(1), 8-32.
  Wodtke, Pascal; Grashei, Martin & Schilling, Franz