Die Rolle von microRNA-RNA regulatorischen Netzwerken für von Alzheimer betroffene neuronale Vernetzungen

• Antragsteller: Professor Dr. Lars Bertram
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391523883

Die Alzheimer-Krankheit (AK) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung. Für sie charakteristisch ist ein zunehmender Verlust des Erinnerungs- und Erkenntnisvermögens, welcher letztlich zu Demenz führt. Der Rückgang geistiger Fähigkeiten ist Folge einer komplexen Pathophysiologie, welche mit der Fehlfunktion neuronaler Vernetzungen einhergeht. Zugleich wird die Entstehung, der Verlauf und das klinische Krankheitsbild der AK maßgeblich durch genetische Faktoren beeinflusst, deren molekulare Auswirkungen noch immer größtenteils unbekannt sind. In diesem Verbundprojekt zwischen den Universitäten Lübeck, Deutschland, und Wuhan, China, kombinieren wir neueste Hochdurchsatztechnologien mit modernen in vivo Verfahren, um den Zusammenhang zwischen microRNA-RNA regulatorischen Netzwerken und der Fehlfunktion von neuronalen Vernetzungen zwischen enthorinalem Kortex (EC) und Hippocampus (HPC) in der AK zu entschlüsseln.MicroRNAs (miRNAs) sind kleine, nicht-kodierende RNAs, welche die Genexpression durch spezifische, komplementäre Bindung herunterregulieren. Da jede miRNA verschiedene RNAs binden kann entstehen regulatorische Netzwerke. Um diese Netzwerke zu untersuchen, werden wir genomweite Daten zu Varianten und transkriptomweite Daten zu miRNA-RNA Bindungsstellen und zur Expression von miRNAs und anderer nicht-kodierender und kodierender RNAs erheben. Hervozuheben ist, dass alle Genom- und Transkriptomexperimente an DNA/RNA von etwa 100 nativ-gefrorenen postmortalen EC Proben ohne Anzeichen von Demenz durchgeführt werden. Durch die Integration dieser Datensätze mit Ergebnissen von Studien zur AK-Genetik werden wir in der Lage sein, molekulare Effekte zu identifizieren, welche eine primäre Rolle in der Pathophysiologie von AK spielen und diese von Sekundäreffekten des Erkrankungsprozesses selbst zu unterscheiden. Zusätzlich zur miRNA-vermittelten Regulation werden wir unseren methodischen Ansatz so verallgemeinern, dass wir auch Fälle von post-transkriptioneller Regulation vermittelt durch RNA-bindende Proteine identifizieren können. MiRNA und RNA Kandidaten werden daraufhin anhand verschiedener transgener Mausmodelle in vitro und in vivo untersucht. Dazu werden die jeweiligen miRNAs/RNAs im EC von 3XTg-AD Mäusen durch CRISPR/Cas9-vermitteltes Knockdown oder Cre-loxp plus Virus-vermittelte Überexpression manipuliert und der Effekt auf das EC-HPC Netzwerk untersucht. Zudem werden wir feststellen, ob die Korrektur der abweichenden Expression der miRNA/RNA Kandidaten die EC-HPC Fehlfunktion in AK Mausmodellen in Hinblick auf Erinnerungsvermögen, Aß Ablagerung und Tauopathologie verhindern kann.In diesem Projekt verbinden wir großangelegte Genom/Transkriptomdaten im humanen Gehirn mit gezielter funktioneller in vivo Auswertung im EC-HPC Netzwerk der Maus. Auf diese Weise wird das Projekt neue Einsichten erlauben in die Fehlfunktion post-transkriptioneller Netzwerke mit einer wichtigen Rolle in der Pathogenese und Manifestation der AK.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Partnerorganisation: National Natural Science Foundation of China
• Kooperationspartner: Professor Ling-Qiang Zhu