Circulating Recombinant Forms als Sonden zur Erforschung Immune-Escape getriebener Evolution von HIV-1

• Antragsteller: Professor Dr. Daniel Hoffmann, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391559761

Einer der wichtigsten Abwehrmechanismen gegen das humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) ist die Erkennung viraler Fragmente durch das humane Leukozyten Antigen (HLA) und cytotoxische T Lymphozyten (CTLs), die zur Eliminierung infizierter Zellen führt. Leider selektiert dieser Mechanismus HIV-1-Mutanten, die der CTL-Immunantwort entkommen. Es ist bekannt, dass solche Mutanten durch virale Rekombination entstehen können. Manche dieser rekombinanten Viren können sich in der Wirtspopulation ausbreiten und werden damit zu sogenannten Circulating Recombinant Forms (CRFs). Bemerkenswerterweise werden heute die meisten HIV-1-Infektionen in China durch CRFs hervorgerufen. Dies motiviert unsere erste Hypothese: Die hohe Prävalenz bestimmter CRFs in China könnte erklärt werden durch ihre Fähigkeit, der CTL-Immunantwort effizient zu entkommen in einer Wirtspopulation die durch einen spezifischen HLA-Allel- Hintergrund gekennzeichnet ist. Unsere zweite, verwandte Hypothese (“Nichtlokalitätshypothese”) besagt, dass HIV-1 im Allgemeinen der CTL-Immunantwort nicht allein durch lokale Änderungen viraler Gene entkommen kann, obwohl die molekulare Erkennung viraler Fragmente durch CTL/HLA lokal ist. Wenn die Nichtlokalitätshypothese zutrifft, sollte die virale Rekombination einen fundamentalen Einfluss auf die Fähigkeit von HIV-1 haben, der CTL-Immunantwort zu entkommen. Auch diese Hypothese werden wir mithilfe von CRFs testen. Zur Testung der beiden Hypothesen sammeln wir zuerst Datenpaare von HLA-Allelen und HIV-1-Genomsequenzen aus öffentlich zugänglichen Datenbanken und durch zusätzliche HLA/HIV-1-Analysen in China und Deutschland. Aufbauend auf diesen Daten werden wir ein quantitatives Rechenmodell entwickeln, das die Wirkung spezifischer Mutationen in CRFs auf Virusreplikation und CTL-Antwort vorhersagt. Diese Vorhersagen werden dann mit zellbasierten Experimenten getestet. Das Projekt verknüpft virusgenomische Ursachen für das Versagen der CTL-Immunantwort mit der Prävalenz von Virusstämmen in Wirtspopulationen mit spezifischen Genomhintergrund. Dieses Wissen ist relevant für Impfstrategien, die sich auf T-Zell-Immunität stützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Partnerorganisation: National Natural Science Foundation of China
• Kooperationspartner: Professor Dr. Rongge Yang