Immune escape driven evolution of HIV-1 probed by circulating recombinant forms

• Applicant: Professor Dr. Daniel Hoffmann
• Subject Area: Virology ; Bioinformatics and Theoretical Biology ; Immunology
• Term: from 2018 to 2022
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 391559761

• Final Report Year: 2022

Final Report Abstract

Die menschliche T-Zell-Immunität kann bei chronischen Infektionen mit genetisch variablen Viren wie HIV oder HBV virale Mutanten („escape mutants“) selektieren, die quasi unsichtbar für T-Zellen sind und damit die T-Zell-Immunität unterlaufen. Der zugrunde liegende molekulare Mechanismus ist die Präsentation von viralen Fragmenten („Epitopen“) auf der Oberfläche infizierter Zellen mit Hilfe sogenannter MHC I oder HLA-Proteine. Die Epitop-HLA-Komplexe können von T- Zellen erkannt und damit die Zerstörung der infizierten Zellen eingeleitet werden. Mutierte Viren können diesem Prozess entgehen, etwa indem mutierte Epitope keinen Komplex mit dem HLA-Protein bilden. Da das HLA-Gen sehr polymorph ist, sind die viralen Fluchtwege HLA-abhängig, können also als HLA-assoziierte Mutationen (HAMs) detektiert werden. In der Praxis wird die Detektion von HAMs dadurch erschwert, dass auch andere Faktoren das Auftreten von HAMs beeinflussen können, etwa die Phylogenie der viralen Sequenzen oder die Lage von HLA- Epitopen. Um diese Einflussfaktoren richtig zu berücksichtigen und damit HAMs zuverlässig detektieren zu können, haben wir die HAMdetector-Methode entwickelt. Dabei handelt es sich um ein statistisches (Bayes-)Modell, das mit Paaren von viralen Sequenzen und HLA-Allelen von Infizierten gefittet wird, und damit für gegebene virale Mutationen die Wahrscheinlichkeit der Assoziation mit HLA-Allelen bestimmt, also HAMs statistisch identifiziert. Wir haben HAMdetector als freie und quelloffene Software publiziert. Ursprünglich wollten wir HAMdetector in Kooperation mit unseren chinesischen Partnern auf sog. Circulating Recombinant Forms (CRFs) von HIV anwenden, um zu studieren, ob CRFs ein besonders effizienter Weg sind, der T-Zell-Immunität zu entkommen. Pandemiebedingt konnten unsere Partner nur einen Bruchteil der projektierten Daten sammeln. Wir haben daher HAMdetector vor allem auf Daten zu den Viren HIV, HBV und HDV angewendet, die uns von anderen Kooperationspartnern zur Verfügung gestellt wurden; dabei haben wir jeweils HAMdetector mit den Methoden des Standes der Technik verglichen. Wir fanden, dass HAMdetector deutlich mehr HAMs identifiziert als andere Methoden und damit den neuen Stand der Technik definiert. Für das kleine Virus HDV schätzten wir anhand der HAMdetector-Resultate, dass es vermutlich dreimal mehr HAMs gibt als vorher vermutet, was auf eine deutlich intensivere Wechselwirkung des Virus mit der T-Zell-Immunität hinweist. Ob dies bei anderen Viren auch der Fall ist, und ob es virusspezifische HAM-Muster gibt, ist eine Frage, die wir nun mit unserem neuen Instrument HAMdetector angehen können.

Publications

• Predominance of Central Memory T Cells with High T-Cell Receptor Repertoire Diversity is Associated with Response to PD-1/PD-L1 Inhibition in Merkel Cell Carcinoma. Clinical Cancer Research, 26(9), 2257-2267.
  Spassova, Ivelina; Ugurel, Selma; Terheyden, Patrick; Sucker, Antje; Hassel, Jessica C.; Ritter, Cathrin; Kubat, Linda; Habermann, Daniel; Farahpour, Farnoush; Saeedghalati, Mohammadkarim; Peiffer, Lukas; Kumar, Rajiv; Schrama, David; Hoffmann, Daniel; Schadendorf, Dirk & Becker, Jürgen C.
  
• Computational Tools for Discovery of CD8 T cell Epitopes and CTL Immune Escape in Viruses Causing Persistent Infections. Virus Bioinformatics, 141-156. Chapman and Hall/CRC.
  Karimzadeh, Hadi; Habermann, Daniel; Hoffmann, Daniel & Roggendorf, Michael
  
• Clinical and molecular characteristics associated with response to therapeutic PD-1/PD-L1 inhibition in advanced Merkel cell carcinoma. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 10(1), e003198.
  Spassova, Ivelina; Ugurel, Selma; Kubat, Linda; Zimmer, Lisa; Terheyden, Patrick; Mohr, Annalena; Björn, Andtback Hannah; Villabona, Lisa; Leiter, Ulrike; Eigentler, Thomas; Loquai, Carmen; Hassel, Jessica C.; Gambichler, Thilo; Haferkamp, Sebastian; Mohr, Peter; Pfoehler, Claudia; Heinzerling, Lucie; Gutzmer, Ralf; Utikal, Jochen S. ... & Becker, Jürgen Christian
  
• Dissecting drivers of immune activation in chronic HIV-1 infection. eBioMedicine, 83, 104182.
  Streeck, Hendrik; Maestri, Alvino; Habermann, Daniel; Crowell, Trevor A.; Esber, Allahna L.; Son, Gowoon; Eller, Leigh Anne; Eller, Michael A.; Parikh, Ajay P.; Horn, Peter A.; Maganga, Lucas; Bahemana, Emmanuel; Adamu, Yakubu; Kiweewa, Francis; Maswai, Jonah; Owuoth, John; Robb, Merlin L.; Michael, Nelson L.; Polyak, Christina S. ... & Ake, Julie A.
  
• HAMdetector: a Bayesian regression model that integrates information to detect HLA-associated mutations. Bioinformatics, 38(9), 2428-2436.
  Habermann, Daniel; Kharimzadeh, Hadi; Walker, Andreas; Li, Yang; Yang, Rongge; Kaiser, Rolf; Brumme, Zabrina L.; Timm, Jörg; Roggendorf, Michael & Hoffmann, Daniel