Charakterisierung von tumorinfiltrierenden B-Zellen beim kutanen T-Zell-Lymphom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das primär kutane T Zell-Lymphom (CTCL) ist eine seltene hämatologische Krebserkrankung, die vor allem im höheren Lebensalter auftritt und von T-Lymphozyten der Haut hervorgeht. Die häufigste Form des CTCL ist die Mycosis fungoides (MF) und das Sezary Syndrom (SS). In der Regel ist die Prognose in frühen Stadien (Stadium IA-IIA) gut, jedoch sinkt die Lebenserwartung in fortgeschrittenen Stadien (Tumorstadium IIB-IVB) drastisch. Neben dem fortgeschrittenen Tumorstadium spielen auch weitere biologische Faktoren eine Rolle für die höhere Aggressivität. Diese umfassen eine großzellige Transformation, ein Lebensalter über 60 Jahre und ein erhöhter LDH-Wert im Blut. Dennoch ist die Biologie aggressiver CTCL letztlich nicht vollständig geklärt, was auch an der Heterogenität und Seltenheit der Erkrankung liegt. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass eine erhöhte Infiltration durch B-Lymphozyten (B-Zellen) im MF und SS Tumorgewebe mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist und vor allem in höheren Tumorstadien auftritt. Wir konnten zuvor bei einem klinischen Fall mit stark vorbehandelter und fortgeschrittener MF beobachten, dass eine spezifische Depletion von B-Zellen durch den therapeutischen Antikörper Rituximab, die MF Tumorgröße und auch befallene Lymphknoten verringern konnte und zu einer Verstärkung der anti-Tumorimmunantwort im Tumorgewebe führte. Das Ziel dieses Forschungsprojekts war es daher, die zugrundeliegenden zellulären Mechanismen zu identifizieren, die mit einer erhöhten B-Zellinfiltration im CTCL Tumorgewebe einhergehen, um hieraus Ansatzpunkte für zukünftige neue Therapieansätze bei aggressiven CTCL zu identifizieren. Wir konnten in Zellkulturexperimenten zeigen, dass B-Zellen von CTCL Zellen angezogen und aktiviert werden. Zudem stieg das Wachstum bestimmter CTCL Tumorzelllinien in Anwesenheit von aktivierten B-Zellen deutlich an, was sich in Anwesenheit von B Zellen auch in einer höheren Stoffwechselaktivität und Energieproduktion der CTCL Zellen äußerte. Im Tumorgewebe von Patienten mit aggressivem und B-Zell-reichem CTCL zeigte sich zudem eine Anreicherung von sogenannten M2-Makrophagen in der unmittelaren Nähe von B-Zellen. M2 Makrophagen wurden aufgrund ihrer immunmodulierenden Eigenschaften bereits in verschiedenen Krebsarten und auch beim CTCL als tumortreibende Immunzellpopulation beschrieben. Es zeigten sich auch loko-regionäre Unterschiede in der zellulären Zusammensetzung des CTCL Tumorgewebes, was sich auch auf der Ebene spezifischer lokaler Genexpressionsprofile (sogenannte „spatial transcriptomics“) in B-Zellreichen versus B-Zell-armen Tumorarealen nachvollziehen ließ. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass B-Zellen durch die Attraktion von M2 Makrophagen die Biologie des CTCL beeinflussen können. Gegenwärtig arbeiten wir an der genauen Beschreibung der molekularen Mechanismen dieser Interaktion, um hieraus langfristig mögliche neue Behandlungsansätze entwickeln zu können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Treatment‐specific evaluation of the modified Glasgow‐Prognostic‐Score in patients with advanced cutaneous melanoma. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 35(12).
Pflug, N.; Vitus, M.; Knuever, J.; Hamacher, S.; Mauch, C.; Schlaak, M. & Theurich, S.
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3. Interdisziplinäres Symposium „Kutane Lymphome in Klinik und Praxis“. JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, 20(9), 1281-1282.
Klemke, Claus‐Detlev & Theurich, Sebastian
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Characterization of Tumorinfiltrating B Cells in Patients with cutaneous T-Cell Lymphoma. Oncology Research and Treatment (2022), Volume: 45 Suppl 2, Issue: SUPPL 2, p.255-255, Print-ISSN: 2296-5270
Oganesian, S.; Piontek, G.; Heide, M.; Dalli, I.; Kirmaier, M.; Hadzic, A.; Posch, C.; Weigert, O.; Rudelius, M.; von Bergwelt-Baildon, M. & Theurich, S.
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Clofarabine followed by reduced intensity conditioning as a sequential concept prior to allogeneic HSCT in three patients with advanced staged cutaneous t cell lymphoma. In BONE MARROW TRANSPLANTATION (Vol. 57, No. SUPPL 1, pp. 177-177).
Stauffer, E., Fraccaroli, A., Drolle, H., Flaig, M., Heinzerling, L., von Bergwelt, M., Theurich, S. & Tischer, J.
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Distinct distribution patterns of exercise-induced natural killer cell mobilization into the circulation and tumor tissue of patients with prostate cancer. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 323(3), C879-C884.
Schenk, Alexander; Esser, Tobias; Belen, Sergen; Gunasekara, Nadira; Joisten, Niklas; Winker, Matteo Thomas; Weike, Lea; Bloch, Wilhelm; Heidenreich, Axel; Herden, Jan; Löser, Heike; Oganesian, Sabine; Theurich, Sebastian; Watzl, Carsten & Zimmer, Philipp
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Indolente kutane T-Zell-Lymphome. Indolente Lymphome, 231-254. Springer International Publishing.
Willemze, Rein; Theurich, Sebastian & Schlaak, Max
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P06.02 Spatio-functional characterization of tumor-infiltrating B cells in the tumor microenvironment of cutaneous T cell lymphoma. Poster Presentations, A23.2-A24. BMJ Publishing Group Ltd.
Oganesian, S.; Funk, M.; Hadzic, A.; Kirmaier, M.; Piontek, G.; Watter, J.; Heide, M.; Krebs, S.; Mages, S.; Blum, H.; Posch, C.; Weigert, O.; Klughammer, J.; Rudelius, M.; Bergwelt-Baildon, M. & Theurich, S.
