'Read-Across the Targetome' - Eine integrierte Struktur- und Ligand-basierte Plattform für das computergestützte Design neuer Tool-Compounds

• Antragstellerin: Professorin Dr. Andrea Volkamer
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391684253

Einen möglichen Wirkungspfad oder ein Zielprotein (Target) zu finden und zu evaluieren ist eine der Schlüsselfragen in der Grundlagenforschung der Lebenswissenschaften. Oft fehlt es an geeigneten Tool-Compounds (Chemischen Proben) um die Funktion von Proteinen aufzuklären. Daher wurden große Konsortien, wie das Structural Genomics Consortium, gegründet um Tool-Compounds für die Validierung von biologischen Targets, mittels klassischer chemischer Synthese und Strukturaufklärung, zu entwickeln.Während diese Konsortien mit ihren gezielten experimentellen Ansätzen weitermachen, stellt das 'Read-Across the Targetome' Projekt eine umfassende computergestützte Lösung für die Entwicklung von Tool-Compounds für neue Targets dar. Die Projekthypothese basiert auf dem Ähnlichkeitsprinzip (ähnliche Proteintaschen binden ähnliche Liganden) mit dem Ziel Bindetaschenähnlichkeit zu nutzen um Liganden-Information von einem Target auf ein anderes zu extrapolieren. Damit wird die zentrale Frage untersucht: Kann Bindetaschenähnlichkeit benutzt werden um Tool-Compounds für neue Targets herzuleiten? Auf Basis dieses neuen Paradigmas zur Identifizierung von Tool-Compounds wird eine ganzheitliche Toolbox entwickelt. Mit mehr als 127.000 makromolekularen Strukturen in der Protein Datenbank (PDB) und über 1,68 Millionen getesteten Verbindungen in der ChEMBL Datenbank, ist eine Fülle von Struktur- und Bindungsdaten frei verfügbar, welche hier systematisch exploriert werden. Zuerst werden alle verfügbaren Proteinstrukturen aus der PDB gesammelt. Für alle Strukturen eines Proteins werden die potentiellen Bindetaschen identifiziert und zu Ensemble-Taschen geclustert. Ein neuer effizienter struktur-basierter Algorithmus zum Vergleich von Bindetaschen wird entwickelt, der die Flexibilität von Proteinen in Form von Ensembles berücksichtigt. Anschließend werden Liganden und Bindungsaffinitäten aus ChEMBL extrahiert, gefiltert und den entsprechenden Proteintaschen zugeordnet. Mit Hilfe des neuen Algorithmus können Liganden, die an strukturell sehr ähnliche Taschen binden, identifiziert werden. Diese Verbindungen stellen neue potentielle chemische Proben zur funktionellen Validierung des Anfrageproteins sowie fokussierte Tool-Compound Bibliotheken für virtuelles Screening dar. Der entwickelte Ansatz wird als Webserver zur Verfügung gestellt, um einerseits die Daten und Methoden an einem Ort zusammenzuführen und andererseits einen einfachen Zugriff für Wissenschaftler aus den verschiedenen lebenswissenschaftlichen Disziplinen zu ermöglichen. Die kombinierte Nutzung von verfügbaren strukturellen und chemischen Informationen, sowie der Wissenstransfer von bekannten Verbindungen auf neue ähnliche Bindetaschen, sollen helfen die biologische und pharmazeutische Forschung auf dem Gebiet der Target-Validierung zu beschleunigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen