PKG und mTOR-Signalwege bei Herzinsuffizienz

• Antragsteller: Dr. Christian Oeing
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391697507

Die Herzinsuffizienz ist weiterhin eine der führenden Todesursachen weltweit trotz weitreichender Fortschritte in der Therapie. Die Herzinsuffizienz betrifft ca. 6 Millionen Menschen allein in den Vereinigten Staaten von Amerika, was verantwortlich gemacht wird für ungefähr 350,000 Todesfälle pro Jahr. Daher stellt das Verständnis des Pathomechanismus den Schlüssel für eine Verbesserung der Herzinsuffizienztherapie dar. Die Interaktion von mTOR und PKG im erkrankten Herzen zu entschlüsseln, könnte für die Entwicklung zukünftiger Therapien der Herzinsuffizienz essentiell sein.Die Gruppe um David Kass zeigt zum ersten Mal, dass PKG Autophagie stimuliert, in dem sie die mTOR-Aktivität inhibiert und damit die Herzfunktion verbessert und eine maladaptive Reaktion auf hormonalen und druckbedingten Stress blockiert. Dies erfordert die PKG Phosphorylierung (Aktivierung) von tuberin (TSC2), einem Haupt-Negativ-Modulator von mTOR.Wir haben herausgefunden, dass PKG mTOR via TSC2 Aktivierung an einer neuartigen, hochkonservierten Seite (S1365) inhibiert, wodurch Autophagie gefördert und pathologischen Remodeling-Prozessen entgegen gewirkt wird. Wie wir in bisher nicht-veröffentlichen Daten zeigen können, ist dieser Mechanismus deswegen interessant, weil er erst nach Aktivierung von mTOR zum Tragen kommt und eben nicht unter Ruhebedingung. Myozyten, die hormonellem Stress ausgesetzt sind während sie eine phospho-silenced TSC Mutante (S1365A) exprimieren, zeigen eine verstärkte mTOR Aktivierung, mehr Hypertrophie und weniger Autophagie, was nicht mehr durch PKG Aktivierung reversibel gemacht werden kann. In einer neu generierten S1365A knock-in Maus sehen wir eine normale Herzfunktion unter Ruhebedingungen, aber eine rasche Maladaptation mit früher Lethalität unter Stressbedingungen. Wir nehmen an, dass die Kontrolle von PKG über mTOR via TSC2 einen dominanten Mechanismus darstellt, dem die bremsende Aktivität von PKG unterliegt, um pathologische Prozesse zu blockieren und den Metabolismus zu verbessern. Zusammenfassend supprimiert PKG Aktivierung die mTOR-Signalwege, wobei dies die Phosphorylierung von TSC2-S1365 erfordert. Zusätzlich zeigt sich, dass eine TSC2-S1365A-Mutation die zelluläre und organische Antwort auf Stress verschlechtert im Sinne einer verminderten Autophagie und gesteigerter Hypertrophie.In diesem Projekt wenden wir vielseitige Ansätze an, um wichtige grundlagenwissenschaftliche und translationale Fragen der Herzinsuffizienz im Rahmen von 2 spezifischen Zielen zu beantworten: erstens möchten wir die Spezifität von PKG in Bezug auf die Phosphorylierung von TSC2-S1365 bestimmen; und zweitens beabsichtigen wir den Zusammenhang von PKG Aktivität und pS1365 in der Herzinsuffizienz zu eruieren. Dies kann ausschlaggebend werden für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien bei Herzerkrankungen, die weiterhin die weltweit führenden Todesursache darstellen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. David A. Kass