Regulation der Immunhomeostase durch CD101

• Antragsteller: Professor Dr. Jochen Mattner
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391702883

Fehlregulierte Interaktionen zwischen mikrobiellen, genetischen, geographischen und habituellen Faktoren können zu einer inadäquaten Expression oder Funktion einzelner Moleküle des angeborenen oder erworbenen Immunsystems führen und Immun-vermittelte Erkrankungen verursachen oder die Empfänglichkeit gegenüber Infektionen erhöhen. Jedoch wurden bis heute kaum Moleküle und Mechanismen identifiziert, die die Interaktionen eines Infektionserregers mit dem Immunsystem des Patienten modulieren und die Entzündungsprozesse infolge eines invasiven Gewebeschadens begrenzen. Wir haben CD101, ein negativ kostimulatorisches Molekül, das auf Immunzellen bevorzugt im Gastrointestinaltrakt exprimiert wird, als kritischen Regulator der peripheren Immunhomeostase in drei verschiedenen Krankheitsmodellen inklusive der experimentiellen Enterokolitis identifiziert. Der Knockout von CD101 oder allelische Varianten innerhalb des Cd101 Gens, die zu einer erniedrigten CD101-Expression führen, verschlimmerten die Schwere der Immun-vermittelten Erkrankungen und waren mit einer beeinträchtigten regulatorischen T Zellfunktion und verstärkten Interleukin-17 Antworten assoziiert. Zudem korrelierte die Expression von CD101 invers mit der Erkrankungsaktivität in Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Da CD101 die Freisetzung von Interleukin-10 durch myeloische Zellen verstärkte und CD101-experimierende myeloische Zellen zur Kontrolle bakterieller Replikation und Translokation beitrugen, postulieren wir, dass CD101 anti-inflammatorisch und anti-mikrobiell wirkt, um die periphere Immuntoleranz aufrecht zu erhalten. Daher ist es das übergeordnete Ziel dieses Antrages, die Rolle von CD101 in Zell-spezifisch vermittelter Immunprotektion gegenüber Entzündung bzw. Infektion zu bestimmen. Zudem deuten unsere vorläufigen Daten daraufhin, dass Hypoxie die CD101-Expression fördert, während einige Bakterien seine Expression unterdrücken und sich in CD101-defizienten Tieren und Zellen unter physiologischen atmosphärischen Sauerstoffbedingungen anreichern. Daher postulieren wir auch, dass die Induktion immunregulatorischer Prozesse durch Pathobionten durch die Suppression von CD101 gestört wird. Um das Wechselspiel von CD101, von Bakterien und von komplexen Sauerstoffgradienten wie sie zum Beispiel physiologischer Weise im Darm oder während einer Entzündung beobachtet werden, zu analysieren werden wir a) die Zellpopulationen und Stoffwechsel-/Signalwege, die durch CD101 primär und sekundär angeschaltet werden; b) die funktionellen Konsequenzen einer Zell-spezifischen CD101 Deletion; und c) die Faktoren, die die CD101-Expression regulieren, charakterisieren.Aufgrund der derzeit verfügbaren Daten scheint CD101 entzündliche Immunantworten zu unterdrücken und die Ausbreitung von Bakterien zu hemmen. Wir glauben daher, dass CD101 als Zielmolekül eine potentielle Strategie für die Behandlung von Autoimmunitäts-, Entzündungs- und Infektionserkrankungen darstellen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen