Resistenzmechanismen im BRAF- und RAS-mutierten Multiplen Myelom

• Antragsteller: Dr. Johannes Moritz Waldschmidt
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391926441

Das Multiple Myelom (MM) gehört zur Gruppe der B-Zell-Non-Hodgkin-Lympome und stellt mit einer Prävalenz von 10% an allen hämatologischen Neoplasien die zweithäufigste hämatologische Tumorerkrankung dar. Die therapeutischen Möglichkeiten beim MM sind in den letzten Jahren deutlich größer geworden. Dennoch werden nahezu alle Patienten im Krankheitsverlauf refraktär auf bestehende Behandlungskonzepte, so dass das MM weiterhin als unheilbar gilt.Auf klonaler Ebene ist das MM durch Heterogenität gekennzeichnet. Induziert durch rezidivierende Behandlungen kommt es im Krankheitsverlauf zu einer Selektion therapierefraktärer Klone (klonale Evolution). Überlebensvorteile bieten Mutationen der BRAF- und RAS-Kinase, die beim MM in einer Frequenz von 5-12% bzw. 40% vorliegen. Auf Grund der Verfügbarkeit spezifischer Inhibitoren, stellen beide Kinasen mögliche Behandlungsoptionen für MM-Patienten dar. Im Rahmen einer Phase I/II Studie am Dana-Farber Cancer Institut erhalten rezidivierte MM-Patienten mit BRAF-Mutation eine Behandlung mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib oder eine Kombinationstherapie von Vemurafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib. Patienten mit einer NRAS oder KRAS-Mutationen werden mit Trametinib-Monotherapie behandelt. Im Rahmen des dargelegten Forschungsprojekts ist die korrelative Aufarbeitung dieser Patientenproben vorgesehen. Schwerpunkt der translationalen Untersuchungen sind Sequenzierungsanalysen von zellfreier DNA aus dem peripheren Blut und von MM-Zellen aus dem Knochenmark, die zu verschiedenen Zeitpunkten (vor Therapiebeginn, zum Zeitpunkt des besten Ansprechens, bei Krankheitsprogress) gewonnen werden und so Aufschluß über die klonale Zusammensetzung und die Entwicklung von Resistenzen geben können. Wir postulieren, dass die Resistenzentwicklung von MM-Zellen mit unterschiedlichen Anpassungsvorgängen auf zellulärer Ebene einhergehen. Wir nehmen weiter an, dass diese adaptiven Prozesse durch Nachbarzellen aus dem Knochenmark-Mikromilieu begünstigt werden. Vor diesem Hintergrund planen wir die Anwendung einer bereits etablierten hochsensitiven Sequenzierung-Technik, mit Hilfe derer Anpassungsprozesse auf transkriptionaler Einzelzell-Ebene nachvollzogen werden können. Auf diese Weise gewonnene Erkenntnisse werden helfen zu verstehen, ob MM-Patienten primär auf eine Therapie mit BRAF- oder MEK-Inhibitor relabieren oder ob Resistenzen sekundär erworben werden. Da die untersuchte Patientenkohorte zum Zeitpunkt der Studie bereits resistent gegenüber Standardtherapien (Proteasomeninhibitoren, IMiDs, Alkylanzien) ist, können unsere Untersuchungen auch einen Beitrag leisten, um Resistenzentwicklung gegenüber diesen Substanzklassen nachzuvollziehen. Mutationen im BRAF/MAPK-Signalweg lassen sich in einer Vielzahl von Tumoren nachweisen, so dass die in diesem Projekt gewonnenen Erkenntnisse auf andere Tumorentitäten mit BRAF-Mutation (Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom, Malignes Melanom, Haarzellleukämie) übertragbar sind.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Jens Lohr, Ph.D.