Bedeutung von Profilin1 für die Entwicklung und Gyrierung der Großhirnrinde

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Silvia Cappello, Ph.D.; Professor Dr. Marco Rust
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391970916

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Während das Kleinhirn bei allen Säugern stark eingefaltet ist, werden Säuger in lissenzephale und gyrenzephale Spezies unterteilt, die entweder ein ungefaltetes oder gefaltetes Großhirn besitzen. Die aktuelle Forschung konzentriert sich auf die Klärung 1) der Mechanismen, die der Faltung des Groß- und Kleinhirns zugrunde liegen und 2) der Unterschiede in der Großhirnentwicklung zwischen lissencephalen und gyrencephalen Spezies. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts war, die Funktion des Aktin-Regulators Profilin1 in der Gehirnentwicklung zu klären. Es basierte auf Beobachtungen in Profilin1-KO (PFN1-KO) Mäusen, in denen die Zellproliferation außerhalb der embryonalen Ventrikularzone (VZ) erhöht war und welche zerebrale Einfaltungen zeigten. Unsere Analyse der PFN1-KO-Maus ergab, dass Profilin1-abhängige Aktin-Regulation die Teilung apikaler Radialglia und damit das Schicksal ihrer Tochterzellen kontrolliert. Über diesen Mechanismus beschränkt Profilin1 die Zelldelaminierung in der VZ sowie die Produktion basaler Radialglia und reguliert so die Großhirnentwicklung. Zudem haben wir bei PFN1-KO-Mäusen eine gestörte Kleinhirnfaltung festgestellt. Interessanterweise verursachte die Inaktivierung des Profilin1-Interaktionspartners CAP1 sehr ähnliche Kleinhirndefekte, welche mit einer veränderten Genexpression assoziiert waren. In zukünftigen Studien werden wir die molekularen Defekte klären, welche der Fehlentwicklung des Kleinhirns in beiden Mausstämmen zugrunde liegen. Angeregt durch unsere Daten in PFN1-KO-Mäusen, welche eine Rolle von PFN1 bei der Regulation der Heterogenität neuraler Vorläuferzellen ergaben, haben wir getestet, ob es eine ähnliche Funktion im menschlichen Großhirn übernommen hat. Um dies zu beurteilen, nutzten wir IPS-abgeleitete humane zerebrale Organoide. Leider war es nicht möglich, IPS-KO-Zellen zu erzeugen, wahrscheinlich weil PFN1 bereits in Stammzellen wichtig ist. Da die Überexpression von PFN1 zum vorzeitigen Zelltod führte, untersuchten wir die Expression, Lokalisierung und Sekretion von PFN1 und seines Homologes PFN2 in den Organoiden. Wir identifizierten beide als Interaktionspartner einer pathologischen Form von LGALS3BP, welche Veränderungen in der Heterogenität der Vorläuferzellen sowie im Faltungsmuster des Gehirns der Patienten verursacht, was auf einen gemeinsamen Mechanismus zur Regulierung der Gehirnfaltung hindeutet.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Profilin1-Dependent F-Actin Assembly Controls Division of Apical Radial Glia and Neocortex Development. Cerebral Cortex, 30(6), 3467-3482.
  Kullmann, Jan A.; Meyer, Sophie; Pipicelli, Fabrizia; Kyrousi, Christina; Schneider, Felix; Bartels, Nora; Cappello, Silvia & Rust, Marco B.
  
• CAPt’n of Actin Dynamics: Recent Advances in the Molecular, Developmental and Physiological Functions of Cyclase-Associated Protein (CAP). Frontiers in Cell and Developmental Biology, 8.
  Rust, Marco B.; Khudayberdiev, Sharof; Pelucchi, Silvia & Marcello, Elena
  
• Cystatin B is essential for proliferation and interneuron migration in individuals with EPM 1 epilepsy. EMBO Molecular Medicine, 12(6).
  Di Matteo, Francesco; Pipicelli, Fabrizia; Kyrousi, Christina; Tovecci, Isabella; Penna, Eduardo; Crispino, Marianna; Chambery, Angela; Russo, Rosita; Ayo‐Martin, Ane Cristina; Giordano, Martina; Hoffmann, Anke; Ciusani, Emilio; Canafoglia, Laura; Götz, Magdalena; Di Giaimo, Rossella & Cappello, Silvia
  
• Functional Redundancy of Cyclase-Associated Proteins CAP1 and CAP2 in Differentiating Neurons. Cells, 10(6), 1525.
  Schneider, Felix; Metz, Isabell; Khudayberdiev, Sharof & Rust, Marco B.
  
• Mutual functional dependence of cyclase-associated protein 1 (CAP1) and cofilin1 in neuronal actin dynamics and growth cone function. Progress in Neurobiology, 202, 102050.
  Schneider, Felix; Duong, Thuy-An; Metz, Isabell; Winkelmeier, Jannik; Hübner, Christian A.; Endesfelder, Ulrike & Rust, Marco B.
  
• Disease association of cyclase-associated protein (CAP): Lessons from gene-targeted mice and human genetic studies. European Journal of Cell Biology, 101(2), 151207.
  Rust, Marco B. & Marcello, Elena
  
• Extracellular vesicle-mediated trafficking of developmental cues is altered during human brain disease. Cold Spring Harbor Laboratory.
  Pipicelli, Fabrizia; Forero, Andrea; Moser, Sylvain; Matteo, Francesco Di; Baumann, Natalia; Grätz, Christian; Pisfil, Mariano Gonzalez; Bekjarova, Zagorka; Pfaffl, Michael W.; Canafoglia, Laura; Pütz, Benno; Kielkowski, Pavel; Cernilogar, Filippo M.; Maccarrone, Giuseppina; Jabaudon, Denis; Giaimo, Rossella Di & Cappello, Silvia
  
• Non–cell-autonomous regulation of interneuron specification mediated by extracellular vesicles. Science Advances, 9(20).
  Pipicelli, Fabrizia; Baumann, Natalia; Di Giaimo, Rossella; Forero-Echeverry, Andrea; Kyrousi, Christina; Bonrath, Rebecca; Maccarrone, Giuseppina; Jabaudon, Denis & Cappello, Silvia