Methylglyoxal-bedingter Carbonylstress in der Sepsis

• Antragsteller: Professor Dr. Thorsten Brenner
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392046647

Die Sepsis ist definiert als eine lebensbedrohliche Organdysfunktion infolge einer fehlregulierten Immunantwort auf dem Boden einer Infektion. Vor allem in der Frühphase der Erkrankung kommt es infolge der Aktivierung von Effektorzellen des angeborenen Immunsystems (Makrophagen, Monozyten, neutrophile Granulozyten) zur Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine sowie zur ausgeprägten Radikalbildung. Dabei entstehen Reaktive Sauerstoffspezies (ROS), Reaktive Stickstoffspezies (RNS) sowie Reaktive Carbonylspezies (RCS). Letztgenannte reagieren mit einer Vielzahl von Biomolekülen und können so zu Funktionsveränderungen bis hin zum Funktionsverlust der Ursprungsmoleküle führen.Einen hochreaktiven Vertreter der RCS stellt Methylglyoxal (MG) dar. Es entsteht vor allem im Rahmen der Glykolyse durch eine nicht-enzymatische Degradation der Triosephosphate Glycerinaldehydphosphat und Dihydroxyacetonphosphat (=endogene MG-Quelle). Es überrascht daher wenig, dass vor allem Krankheiten mit einem verstärkten glykolytischen Flux (z.B. Diabetes mellitus/DM) erhöhte MG-Plasmaspiegel aufweisen. Darüber hinaus ist bekannt, dass der MG-bedingte Carbonylstress beim DM kausal mit dem Auftreten von Spätkomplikationen (z.B. Neuropathie) assoziiert ist, deren jeweiliges Ausmaß durch die Applikation eines speziellen MG-Scavengers (=Arginin-reiches Peptid/GERP10) reduziert werden konnte. Des Weiteren ist bekannt, dass Bakterien zur enzymatischen MG-Synthese (=exogene MG-Quelle) befähigt sind. Die Relevanz dieser bakteriellen MG-Bildung bei Sepsis bis heute jedoch unbekannt.Unsere Vorarbeiten belegen klar, dass auch die Sepsis durch einen ausgeprägten MG-bedingten Carbonylstress gekennzeichnet ist und MG den gängigen Infektions- bzw. Inflammationsmarkern wie z.B. Procalcitonin (PCT), C-Reaktives Protein (CRP), soluble Cluster of Differentiation 14-Subtype (sCD14-ST) und Interleukin (IL)-6 in Bezug auf die Diagnosestellung bei Sepsis signifikant überlegen ist. Unsere Daten aus dem Tiermodell werfen zudem die Frage auf, in wieweit das Ausmaß des MG-bedingten Carbonylstresses kausalen Einfluss auf die Prognose der Patienten hat. Die zugrundeliegenden mechanistischen Zusammenhänge sowie die sich hieraus ergebenden therapeutischen Möglichkeiten sind bislang unbekannt und sollen im vorliegenden Projektvorhaben untersucht werden. Dabei sollen in vitro und in vivo die folgenden zwei Fragestellungen beantwortet werden:(1.) Was ist die Hauptquelle des MG-bedingten Carbonylstresses bei Sepsis und welche Regulationsmechanismen liegen diesem zugrunde?(2.) Über welche Mechanismus führt der MG-bedingte Carbonylstress zu einer kausalen Beeinflussung des septischen Krankheitsverlaufs und welche therapeutische Optionen ergeben sich hieraus?Zusammenfassend soll das hier vorliegende Projekt dazu beitragen, einen Teil der sehr komplexen Pathomechanismen der septischen Immunreaktion besser zu verstehen und zugleich neue therapeutische Ansätze auf deren Wirksamkeit bei Sepsis zu überprüfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Ute Krauser; Dr. Karsten Schmidt; Dr. Thomas Schmoch