Methylglyoxal-related carbonyl stress in sepsis
Final Report Abstract
Die sog. kausale Säule der Sepsistherapie umfasst sowohl eine schnelle Fokussanierung als auch eine kalkulierte antiinfektive Therapie zur Eradikation des zugrundeliegenden Krankheitserregers. Daneben kommen organunterstützende supportive Maßnahmen zur Anwendung, die das Auftreten bzw. die Aggravierung von Organdysfunktionen verhindern sollen. Immunmodulierende Therapien (im Sinne von adjunktiven Therapieansätzen) zur Rebalancierung der dysregulierten Immunantwort konnten sich aufgrund widersprüchlicher Studienergebnisse bislang leider nicht durchsetzen, was am Ehesten auf zu inhomogene Studienpopulationen aufgrund eines unzureichenden Verständnisses der septischen Pathophysiologie zurückgeführt werden muss. Hieraus resultiert, dass die Sterblichkeit bei Sepsis bzw. septischem Schock trotz eines ausgeprägten wissenschaftlichen Engagements nach wie vor inakzeptabel hoch ist und innovative neue Therapieansätze dringend von Nöten sind. An dieser Stelle erscheinen sog theragnostische Ansätze als ganz besonders vielversprechend, da diese der bislang fehlenden Individualisierung der Sepsistherapie den Weg bereiten. Kürzlich wurde nun der reaktive Carbonyl-Metabolit Methylglyoxal (MG) mit dem frühen Erkrankungsverlauf bei Sepsis bzw. septischem Schock in Verbindung gebracht, da MG vielen konventionellen Entzündungsmarkern (z.B. CRP, PCT, IL-6) hinsichtlich der Früherkennung septischer Patienten und der Vorhersage des Überlebens überlegen war. Es blieb bislang jedoch unklar, inwiefern MG einen kausalen Einfluss auf den Sepsisverlauf nimmt und sich durch eine Modulation des MG-bedingten Carbonylstresses ein theragnostischer Ansatz ergibt. Zu diesem Zweck übertrugen wir unsere Beobachtungen von septischen Patienten auf ein murines Modell der CLP-basierten Sepsis. Im Rahmen eines Bench-to-Bedside-and-Back-Ansatzes konnten wir zeigen, dass die zusätzliche Gabe von MG das Überleben in einem experimentellen Sepsismodell signifikant verschlechtert. Darüber hinaus legen wir Argumente dafür vor, dass der MG-bedingte Carbonylstress bei Sepsis eine treibende Kraft für die Entwicklung eines septischen Schocks mit kapillärem Lecksyndrom sowie diffuser Ödembildung darstellt. Den zugrundliegenden Pathomechanismus stellt eine schwerwiegende Störung der Zell-Zell-Kontakte auf endothelialer Ebene dar, die einen anschließenden Übertritt von Wasser und Plasmaproteinen aus dem Gefäßsystem in das umgebende Interstitium ermöglicht. Wir konnten dementsprechend zeigen, dass MG in pathophysiologisch relevanten Konzentrationen dosis- und zeitabhängig den transendothelialen Widerstand senkt und im Umkehrschluss die parazelluläre Leckage von Wasser und Plasmaproteinen unterschiedlichen Molekulargewichtes erhöht. Pathophysiologische Grundlage dieser Barrierestörung ist der Verlust bzw. die Ummodellierung der sog. Tight Junctions, und hier insbesondere von Claudin5 und ZO-1. Umgekehrt war eine frühzeitige Limitierung des MG-bedingten Carbonylstresses mittels des Dipeptids L-Anserin in der Lage, die MG induzierte Verminderung der transendothelialen elektrischen Resistenz und die vermehrte parazelluläre Leckage zu reversieren und einen positiven Einfluss auf den Krankheitsverlauf im Rahmen eines septischen Tiermodells mittels CLP zu nehmen. Von besonderem Interesse ist hierbei, dass die L-Anserin-Applikation nicht nur vor oder während der CLP-Prozedur zu einem therapeutischen Benefit führte, sondern auch ein der klinischen Realität deutlich näherkommender Therapiestart erst nach der CLP-Prozedur einen Outcomevorteil hervorzurufen vermochte. Eine Modulation der MG-bedingten Störung der Endothelbarriere könnte daher auch beim Menschen eine interessante therapeutische Option bei Sepsis bzw. septischen Schock darstellen.
Publications
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Notch Signaling in Acute Inflammation and Sepsis. International Journal of Molecular Sciences, 24(4), 3458.
Gallenstein, Nadia; Tichy, Lucas; Weigand, Markus Alexander & Schenz, Judith
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Anserine reduces mortality in experimental sepsis by preventing methylglyoxal-induced capillary leakage. eBioMedicine, 114, 105644.
Schmoch, Thomas; Gallenstein, Nadia; Peters, Verena; Bartosova, Maria; Uhle, Florian; Kummer, Laura; Mair, Anian; Krauser, Ute; Feisst, Manuel; Nawroth, Peter P.; Weigand, Markus A.; Schmitt, Claus Peter & Brenner, Thorsten
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Heme oxygenase-1 modulates CD62E-dependent endothelial cell–monocyte interactions and mitigates HLA-I-induced transplant vasculopathy in mice. Frontiers in Immunology, 16.
Schuster, Laura; Zaradzki, Marcin; Janssen, Henrike; Gallenstein, Nadia; Etheredge, Melanie; Hofmann, Ilse; Weigand, Markus A.; Immenschuh, Stephan & Larmann, Jan
