Regulation der Zellwanderung durch Myosin IXb-RhoGAP

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Bähler
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392072732

In multizellulären Organismen ist Zellmigration unabdingbar. Zellen müssen um migrieren zu können, ein sich ausdehnendes Vorderende und ein sich zurückziehendes Hinterende ausbilden. Die Ausdehnung der Zelle am Vorderende wird durch die Polymerisation von Aktinfilamenten und das Zurückziehen des hinteren Endes durch Akto-Myosin II Kontraktion vermittelt. Aktinpolymerisation und Akto-Myosin II Kontraktion werden durch die kleinen, monomeren G-Proteine Rac beziehungsweise Rho kontrolliert. Das aktinabhängige, motorisierte Signalmolekül Myosin IXb (Myo9b, vormals myr 5) ist ein negativer Regulator von Rho. Der Verlust von Myo9b führt sowohl in vitro wie auch in vivo zu einer gestörten Migration von Zellen. Diese ist maßgeblich durch eine erhöhte Rho- und Rho-Kinase (ROCK) Aktivität in den Myo9b-defizienten Zellen verursacht. Da Myo9b verstärkt in Zellregionen mit aktiver Aktinpolymerisation zu finden ist, postulieren wir, dass Myo9b als Glied einer Rückkopplungsschleife nach Aktivierung von Rac, die Rho-Aktivität lokal am Zellvorderende hemmt. Diese Hypothese soll experimentell überprüft werden. Zurzeit ist es nicht bekannt ob und falls ja wie die Motor- und RhoGAP-Aktivitäten von Myo9b reguliert sind. Die Anreicherung von Myo9b in Regionen polymerisierender Aktinfilamente hängt von seiner Motoraktivität ab. Ob zusätzlich zur Aktinpolymerisation weitere Signale notwendig sind um Myo9b zu rekrutieren soll geklärt werden. Myo9b kann in vitro viele konsekutive Schritte zum Plus-Ende hin eines Aktinfilamentes gehen ohne weg zu diffundieren. Deshalb könnte Myo9b seine RhoGAP Domäne als Fracht entlang von Aktinfilamenten zum Vorderende der Zellen transportieren. Dazu müsste Myo9b sich allerdings auch in vivo prozessiv bewegen können und schneller entlang von Aktinfilamenten wandern als diese sich verlängern. Wir möchten nun die Motoreigenschaften, die Myo9b am Vorderende der Zelle aufweist näher charakterisieren. Insgesamt erhoffen wir uns die genauen Mechanismen aufzuklären, wie Myo9b die Zellmigration reguliert und damit auch Immunantworten, die entscheidend auf Zellwanderung angewiesen sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen