Chemo-enzymatische Synthese von Selen-modifizierten Nukleosiden, Nukleotiden und Oligonukleotiden

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Neubauer
• Fachliche Zuordnung: Bioverfahrenstechnik
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392246628

Strukturelle Untersuchung von Nukleinsäuren oder Nukleinsäurekomplexen sind entscheidend, um ihre makromolekulare Funktion zu verstehen bzw. Prozesse, in die sie involviert sind. Es existieren jedoch große Herausforderungen in der Kristallographie von Nukleinsäuren. Das verlangsamt die Strukturaufklärung bzw. eingehende Studien in diesem Feld. Selen-haltige Nukleinsäuren (SeNA) haben ihren einzigartigen Wert in der Kristallographie von Nukleinsäuren bereits gezeigt. Prof. Huangs Gruppe war Vorreiter bei der Entwicklung Se-haltiger Oligonukleotide. In der Anwendung war es möglich Phasenprobleme zu lösen und somit die Kristallographie von Nukleinsäuren bzw. Nukleinsäure-Protein-Komplexen deutlich zu erleichtern. Die Produktion von SeNA erfolgt im Moment ausschließlich auf chemischem Weg. Die chemische Synthese ist in der Regel sehr kompliziert, kostenintensiv und zeitaufwändig, was zu geringen Produktausbeuten führt. Chemoenzymatische Produktionswege sind hierzu eine sehr wertvolle Alternative. Die Reaktionen weisen eine hohe Regio- und Stereoselektivität auf, besitzen hohe Produktausbeuten und sind nachhaltig. Die chemoenzymatische Synthese von modifizierten Nukleosiden und Nukleotiden wurde erfolgreich in Prof. Neubauers Gruppe entwickelt.Im Rahmen des Chinesisch-Deutschen Kooperationsprojektes werden effiziente Methoden für die Synthese von SeNA entwickelt. Unter Nutzung der Expertise beider Partner werden Se-haltige Nukleoside, Nukleotide und Oligonukleotide in einem chemoenzymatischen Prozess synthetisiert. RNA Polymerasen oder verwandte Enzyme werden optimiert, damit sie Se-haltige Nukleotide sehr effizient nutzen. Der proof-of-concept wird gezeigt anhand der Untersuchung des HIV-Rev-RRE Komplexes mit Hilfe Selen-haltigen Nukleinsäuren. Die Interaktion der RRE-RNA mit ihrem intrazellulären Target wird mittels Kristallographie analysiert.Die Entwicklung der beschriebenen Methoden wird die Kristallographie von Nukleinsäuren und von Nukleinsäure-Protein-Komplexen deutlich erleichtern. Die Nutzung der SeNA wird aber nicht nur auf die Kristallographie beschränkt bleiben. Durch die geplante Kooperation werden SeNA (z.B. Antisense Oligonukleotide, Aptamere, siRNAs oder amiRNAs) einer breiten Wissenschaftsgemeinschaft und der Biotech- und pharmazeutischen Industrie zugänglich gemacht. SeNA werden zudem die Forschung an molekularen Mechanismen von Krankheiten erleichtern sowie die Entwicklung neuer Wirkstoffe.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Mitverantwortlich(e): Dr. Anke Wagner
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Dr. Zhen Huang; Dr. Xinrui Zhou